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为GIST精准治疗提供策略丨文献荐读

2024-12-09作者：论坛报晶资讯

原创

Genomic and transcriptomic landscape of human gastrointestinal stromal tumors

摘要

在临床中，胃肠间质瘤（GISTs）患者呈现出的疾病侵袭程度不同，具有异质性。我们基于105例GISTs患者的117例肿瘤样本（包括31例低风险、18例中风险、29例高风险、34例转移性和5例新辅助治疗后样本），系统绘制了GISTs的基因组和转录组图谱。结果发现，GISTs的肿瘤突变负荷很低，但存在广泛的拷贝数变异。相较于中低风险的GISTs，侵袭性高的GISTs携带更多的基因组变异。并且一些复杂的基因组变异如chromothripsis（染色体碎裂）和kataegis（突变阵雨），选择性发生在侵袭性高的GISTs。虽然GISTs总体突变负荷低，但YLPM1失活突变却频发（10.3%，7/68），主要富集在高风险/转移性GIST中，功能研究进一步证明了YLPM1失活促进了GIST增殖、生长和氧化磷酸化。基于同一患者来源的时空差异性GISTs样本分析结果，转移性GISTs具有复杂的肿瘤异质性。最后，整合基因组特征、表达谱、免疫与临床特征，将GISTs分成四个主要亚型并提出亚型特异性治疗策略。该大样本量分析绘制了GIST基因组和转录组图谱，深入了解了GIST发病机制并为精准治疗提供策略。

简评

一打开该文章，映入眼帘的是“文章2022年12月投稿，2024年10月接受发表”，对于未接触过文章投稿发表的人来讲，可能这只是一个无人关注的数字，但对于科研人员来讲，其中的心酸不言而喻，向敢做冷板凳、发表高水平文章的人员致敬。这是一个典型的多学科合作共赢的研究，这也是罕见肿瘤GISTs领域第一个相对大样本量的整合组学系统研究。研究临床收集的GISTs样本，进行了部分样本全外显子测序、部分样本全基因组测序及转录组测序，对测序结果进行了整合生物信息学分析，并对挖掘出的潜在有意义分子YLPM1进行了功能验证，提示其作为抑癌基因在GIST发病中扮演的角色，并以此提出GIST的主要四种亚型及治疗策略：C1型，主要包括中/低风险的KIT突变驱动的胃GISTs，单纯手术切除而无需TKI治疗即可能长期获益；C2型，主要包括高风险/转移性的KIT突变驱动小肠GISTs，因具有丰富的CD8+T细胞浸润，有望从TKI联合免疫治疗中获益；C3型，主要包括高风险/转移性的KIT突变驱动胃GISTs，因具有频发的CDNK2A变异，有望从TKI联合CDK4/6抑制剂中获益；C4型，PDGFRA外显子18突变的GISTs，从avapritinib治疗中获益。该文章结果虽然并未再次转化至临床进行验证，但也是目前组学研究的较理想化研究模式，该研究的价值不仅在于描述的亮点结果，还极大程度上弥补了国际TCGA数据库中GIST数据缺乏的缺陷，也为未来GIST领域研究提供很大的数据支撑。最后，针对文中两个平时使用频率较低的词做一简单说明：chromothripsis和kataegis源自希腊语，前者是“染色体碎裂”的意思，表明染色体灾难性地碎裂成小碎片；后者有“雷雨/阵雨”意思，指的是在基因组热点区域发生的多个突变簇。两者均指在基因组发生局部超突变现象，聚集式变异事件。

来源：北京大学肿瘤医院消化内科

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