2型糖尿病(T2DM)是导致慢性肾脏病(CKD)及终末期肾病(ESKD)的主要病因之一[1]。数据显示,我国成人CKD患病率为8.2%,其中31.3%合并糖尿病[2]。目前,针对T2DM相关CKD患者肾病进展的有效治疗手段仍较为有限。多项随机对照试验显示钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)具有明确的肾脏及心血管保护作用[3],然而,其在真实世界临床实践中是否适用于更广泛的糖尿病肾病(DKD)人群,尚缺乏充分的研究证据。本研究基于真实世界数据,旨在评估SGLT2i及其他降糖药对DKD患者估算的肾小球滤过率(eGFR)下降速率及复合肾脏终点事件的影响,并进一步探讨在不同尿蛋白水平患者疗效的差异。

研究对象 本研究为回顾性队列研究。选取2018年1月至2020年8月在国家肾脏疾病临床医学研究中心诊治的DKD患者。纳入标准:(1)年满18周岁;(2)确诊为T2DM;(3)符合《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识 2015版》DKD的诊断标准;(4)eGFR≥20 mL/(min·1.73m2)(CKD-EPI公式);(5)每半年或1年于我科检测实验室指标变化,至少有3次血清肌酐(SCr)测量值。排除标准:(1)合并其他原发性或继发性肾病,如IgA肾病、膜性肾病、狼疮肾炎等;(2)使用糖皮质激素、免疫抑制剂等;(3)合并任何恶性肿瘤、慢性感染、严重肝功能损害。

临床资料 一般资料包括年龄、性别、高血压及心血管疾病史、合并用药等;实验室指标包括SCr、血尿酸、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、血红蛋白(Hb)、血清白蛋白(Alb)、尿蛋白定量等。

分组及相关定义 SGLT2i组:在口服其他降糖药基础上加用SGLT2i(包括达格列净、卡格列净、恩格列净等)至少1年;对照组:未使用SGLT2i。根据KDIGO 2024慢性肾病评价和管理临床实践指南[4],将患者CKD进展风险分为低、中、高、极高四个等级。基线日期定义为首次使用SGLT2i治疗(SGLT2i组)或首次在我院门诊就诊(对照组)。观察终点定义为自基线日期起,至以下任一事件:(1)停用SGLT2i;(2)失访;(3)最后一次数据采集时间(2024年8月)(以先发生者为准)。eGFR斜率通过随访期间至少3次eGFR测量值采用线性回归模型计算。主要观察指标为eGFR斜率的差异。次要观察指标为复合肾脏终点事件,定义为ESKD或eGFR较基线下降≥50%(以先发生者为准)。

统计学方法 统计分析均使用《R 4.3.1》软件。正态分布计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用独立样本t检验;非正态分布计量资料以中位数(四分位间距)表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法;有序计数资料组间比较采用Mann-Whitney U检验。

采用PSM确保两组患者基线临床资料的均衡。PSM利用《R 4.3.1》的Matching与survey包实现,以是否使用SGLT2i作为因变量,纳入所有可能影响治疗分配(即SGLT2i使用)的基线变量作为自变量,构建Logistic回归模型计算倾向评分。采用1∶1邻近匹配法进行匹配,并设定卡钳值为0.02以控制匹配质量,最终确保组间基线临床资料的均衡。以时间轴形式呈现两组患者eGFR的变化趋势,构建线性混合回归模型比较两组患者eGFR斜率变化的差异。

采用Kaplan-Meier法评估复合肾脏终点事件的累积发生率并使用Log-rank检验进行组间比较。通过单因素和多因素COX回归分析评估SGLT2i对DKD患者发生复合肾脏终点事件的影响。通过敏感性分析与E值评估未测量混杂偏倚的影响。所有检验均为双侧,P<0.05为有统计学意义。

基线资料 首次就诊的2型DKD患者2 126例,其中符合纳入标准的患者1 222例,结合排除标准,最终纳入927例患者,其中SGLT2i组474例,对照组453例。两组患者的基线临床资料在性别、年龄、合并用药及多项实验室指标(HbA1c、Alb、总胆固醇、低密度脂蛋白、Hb、SCr eGFR、尿蛋白定量)存在显著差异(P<0.05)。经过倾向性评分匹配(PSM)处理后,两组各有258例患者纳入研究,两组间基线临床资料差异无统计学意义(表1)。

表1  两组患者基线临床资料的比较

PSM:倾向性评分匹配; GLP-1:胰高血糖素样肽1;ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂;ARB:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;HbA1c:糖化血红蛋白;Alb:血清白蛋白;SCr:血清肌酐;eGFR:估算的肾小球滤过率

表2  两组患者eGFR年斜率变化差异比较

SGLT2i:钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;eGFR:估算的肾小球滤过率;HbA1c:糖化血红蛋白;CKD:慢性肾脏病

表3  复合肾脏终点事件的COX回归分析结果

SGLT2i:钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;RAASi:肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂;eGFR:估算的肾小球滤过率;HbA1c:糖化血红蛋白;CKD:慢性肾脏病

表4   多因素COX回归模型敏感性分析

SGLT2i:钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;RAASi:肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂;eGFR:估算的肾小球滤过率;HbA1c:糖化血红蛋白;模型1:协变量包括年龄、性别、血尿、eGFR分级、HbA1c分级、高血压、尿蛋白定量分级、RAASi使用、CKD进展风险、贫血、高脂血症、高尿酸;模型2:在模型1基础上,排除年龄、性别、血尿、eGFR分级、RAASi使用、高尿酸;模型3:将模型1协变量中的尿蛋白定量分级、eGFR分级改为连续变量

主要观察指标 SGLT2i组患者的中位随访时间为37(14.0～52.6)个月、对照组40(12.4～52.0)个月。两组患者的eGFR随时间呈现不同变化趋势(图1),SGLT2i组的eGFR斜率变化为-2.35 mL/(min·1.73 m2·年),显著缓于对照组的-5.40 mL/(min·1.73 m2·年),两组间eGFR斜率变化的差异为3.05 mL/(min·1.73 m2·年)(P<0.001)。亚组分析显示,除基线尿蛋白正常的亚组(P=0.591),其余亚组均观察到SGLT2i显著延缓了eGFR的下降速率(P均<0.05,表2)。治疗效应的异质性仅在HbA1c(P=0.004)和尿蛋白定量分级(P=0.002)两个亚组间观察到,其余亚组均未观察到显著异质性(所有交互P>0.05)。

图1  SGLT2i组与对照组eGFR变化趋势

SGLT2i:钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;eGFR:估算的肾小球滤过率;误差线表示均值±标准差

次要观察指标 Kaplan-Meier曲线显示,对照组的复合肾脏终点事件、eGFR较基线下降≥50%及进展至ESKD的累积发生率均显著高于SGLT2i组(图2)。单因素COX回归分析显示,SGLT2i降低复合肾脏终点事件的HR=0.36(95%CI 0.23～0.57,P<0.001)。多因素COX回归分析纳入了单因素分析中P<0.05的显著变量以及临床上有重要意义的变量,结果显示,SGLT2i是降低复合肾脏终点事件风险的独立保护因素(HR=0.53,95%CI 0.32～0.88,P=0.015)(表3)。敏感性分析在不同变量组合的多因素模型中进一步证实该关联稳健(表4)。

图2  SGLT2i组与对照组复合肾脏事件累积发生率

SGLT2i:钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;eGFR:估算的肾小球滤过率;ESKD:终末期肾病

在多因素COX回归模型基础上,对性别、CKD进展风险、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASi)、尿红细胞阳性、HbA1c分级、eGFR分级、尿蛋白定量分级等特征进行亚组分析。结果显示,SGLT2i的肾脏保护作用仅在尿蛋白定量分级中存在显著交互作用(P=0.001)。在大量尿蛋白亚组中,SGLT2i显著降低复合肾脏终点风险(HR=0.27,95% CI 0.09～0.84),然而,随着基线蛋白尿水平的降低,HR虽仍提示保护趋势,但其置信区间逐渐增宽并跨越无效值。

不良反应 随访期间观察到SGLT2i组有31例(12%)患者发生尿路感染,对照组24例(9.3%),无统计学差异(P=0.318),且两组均未观察到急性肾损伤、酮症酸中毒不良反应。

本项真实世界研究评估了SGLT2i对我国2型DKD患者eGFR下降速率的影响。结果发现,SGLT2i可显著延缓DKD患者的eGFR下降速率达3.05 mL/(min·1.73 m2·年),同时使复合肾脏终点事件的发生风险降低了47%。

既往随机对照试验(RCT)如卡格列净肾脏评估研究(CREDENCE)[5]、达格列净治疗慢性肾脏病研究(DAPA-CKD)[6],确立了SGLT2i在有显著蛋白尿[尿白蛋白/肌酐比值(UACR)分别>300 mg/g与>200 mg/g]DKD患者中的治疗地位,但其严格的入组标准将尿蛋白水平正常的广大患者群体排除在外。随后恩格列净治疗慢性肾脏病试验(EMPA-KIDNEY)进一步证实,恩格列净在不同尿蛋白水平的CKD患者中均具有肾脏保护作用[7-8],可使eGFR下降速率减缓1.37 mL/(min·1.73m2·年),然而该结论仍基于严格控制的RCT环境。在此背景下,本研究为SGLT2i的临床应用提供了重要补充,研究人群更贴近真实的临床实践。

本研究结果表明,SGLT2i对延缓eGFR下降速率及降低复合肾脏终点风险的疗效,在基线尿蛋白定量不同分级间存在异质性,随尿蛋白逐渐增加,SGLT2i展现出显著且逐步增强的肾脏获益。这一现象可能与高蛋白尿时的肾脏内在病理状态及SGLT2i的作用机制密切相关。大量蛋白尿通常意味着肾小球内压增高、肾小管超负荷工作以及持续的炎症与纤维化状态。SGLT2i通过激活管球反馈机制[9],选择性收缩入球小动脉,降低肾小球内压与高滤过,从而减少蛋白尿。此外,SGLT2i还通过调节肾小管能量代谢[10]、抑制炎症反应[11]及抗纤维化[12]等多通路协同发挥保护作用。在尿蛋白正常亚组中观察到的疗效未达显著,可能与患者基础风险相对较小,及样本量在该分层中分布有限相关,故当前结果并不足以否定SGLT2i对早期DKD患者的肾脏保护价值。Cho等[13]研究结果发现,达格列净能显著降低CKD患者尿液中多种肾损伤生物标志物(如肾损伤分子1、白细胞介素1β)的水平,且这一效应不依赖于基线白蛋白尿水平。

目前,白蛋白尿被公认为是肾小球滤过屏障损伤的敏感标志物,国际指南(如KDIGO[4])主要依据UACR对CKD患者进行风险评估。然而,DKD的病理机制不仅限于肾小球损伤,肾小管间质病变亦是其重要特征之一[14],非白蛋白尿标志物(如α1微球蛋白、β2微球蛋白)常反映肾小管功能受损[15]。近年来,非白蛋白尿型DKD的患病率逐渐上升,回顾性研究表明,尿非白蛋白/肌酐比值可能与DKD患者的肾病进展相关[16]。遗憾的是,受限于回顾性研究设计,本研究中UACR数据缺失较多,而现有尿蛋白数据以24 h尿蛋白定量为主,无法准确计算非白蛋白尿水平,因而未能深入分析SGLT2i疗效与非白蛋白尿水平之间的关联。

本研究发现,SGLT2i延缓肾功能下降的疗效在基线HbA1c更高的患者中显著增强,提示SGLT2i的肾脏保护机制与高血糖所致的病理生理状态之间可能存在特异性协同效应。其潜在机制可归因于高血糖环境可上调近端肾小管SGLT2的表达[17]并增强管球反馈敏感性,导致肾小球内压病理性升高,加速DKD进展。SGLT2i特异性抑制钠-葡萄糖协同转运,降低近端小管Na+重吸收,有效纠正肾小球内高压,重塑肾脏血流动力学稳态。另一方面,高血糖状态常伴随线粒体功能障碍和内质网应激加剧,而SGLT2i可通过适度提升酮体(如乙酰乙酸、β羟基丁酸)血浆浓度[10]、改善肾脏氧合及能量代谢,进一步发挥代谢重构与细胞保护效应。因此对于伴有显著高血糖的DKD患者,早期启用SGLT2i可改善DKD患者的肾脏预后。

参考文献