类风湿关节炎（RA）治疗的总体目标是改善关节肿痛的症状、控制疾病进展、降低致残率，改善患者的生活质量。

早期治疗和达标治疗（treat-to-target）是近年来RA最重要的治疗策略，显著改善了患者的预后。目前RA治疗的首要目标是临床缓解，对长病程患者可选择低疾病活动度为替代治疗目标。达标治疗指通过严密监控和及时调整治疗方案，尽快达到并维持治疗目标。对初治或中高疾病活动度的RA患者，应每月监测疾病活动度；治疗后达到临床缓解或低疾病活动度者，可每3~6个月监测1次；如果治疗3个月疾病活动度改善<50%或6个月未达标，应及时调整治疗方案。

RA治疗主要依赖药物。改善病情抗风湿药（DMARD）可有效控制或延缓疾病的发展，是治疗RA最关键的药物。近20年来，RA的治疗药物突飞猛进的发展不仅给患者带来了更多的选择，且显著提高了疗效，越来越多的患者能够达到治疗目标，极大地改善了患者的预后。DMARD包括四大类药物，传统合成DMARD、靶向合成DMARD、生物原研DMARD及生物类似药DMARD。不同情况的RA，其规范治疗的用药和路径如下：

（一）初治RA的用药方案

RA一经确诊，应尽早开始DMARD治疗。常用传统合成DMARD的起效时间、用法、不良反应及特殊人群的使用见表4。传统合成DMARD目前仍然是RA治疗的一线用药，其中甲氨蝶呤作为基石药物，首选推荐单药治疗，存在甲氨蝶呤禁忌或不耐受的情况下，可考虑来氟米特或柳氮磺吡啶。传统合成DMARD起效较慢，约需1~3个月，因此在中、高疾病活动度RA患者中可联合糖皮质激素作为桥接治疗，以快速控制症状。糖皮质激素的起始剂量、给药途径可视患者具体情况而定，但不建议长期使用，应在3个月内逐渐减停。

（二）初始传统合成DMARD治疗未达标RA患者的用药方案

传统合成DMARD治疗3个月疾病活动度改善<50%或6个月未达标者，应根据有无合并预后不良因素及时调整治疗方案。对无预后不良因素者可在原有单药治疗的基础上，联合另一种或两种传统合成DMARD治疗继续观察，如甲氨蝶呤联合来氟米特，甲氨蝶呤联合柳氮磺吡啶，甲氨蝶呤联合羟氯喹，甲氨蝶呤联合柳氮磺吡啶及羟氯喹等；而对合并预后不良因素或糖皮质激素减停失败者，应及早联用一种靶向药物（生物原研DMARD或生物类似药DMARD或靶向合成DMARD）治疗，各种靶向药物的选择无优先推荐。靶向药物可抑制RA的核心致炎因子或关键免疫细胞功能，快速缓解RA病情。目前我国常用的靶向DMARD如下：

1. 肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂：是我国RA治疗中应用最早、最常用的生物制剂，主要有两大类，可溶性TNF受体-IgG1 Fc段融合蛋白和TNFα单克隆抗体，均通过拮抗导致炎症的重要细胞因子TNFα迅速阻断RA的炎症级联反应，具有快速抗炎、降低RA疾病活动度、阻止骨质破坏的作用。前者以依那西普/注射用重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白为代表，后者包括英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗及赛妥珠单抗。我国RA患者使用TNFα抑制剂需高度警惕乙型肝炎病毒复制及结核复燃的风险。此外，充血性心力衰竭的患者避免使用。我国常用TNFα抑制剂的结构、特性、用法用量、特殊人群的使用见表5。

2. 白细胞介素（IL）-6受体拮抗剂：托珠单抗是人源化抗IL-6受体的单克隆抗体，通过与可溶性和膜结合IL-6受体的特异性结合，抑制RA发病中的核心炎性介质IL-6介导的炎症级联反应。用于传统合成DMARD或 TNFα抑制剂治疗效果不佳的活动性RA，可与传统合成DMARD联用，亦可以单用。常用剂量为8 mg/kg，每4周静脉滴注1次。不良反应包括感染、血脂异常等。

3. T细胞共刺激信号调节剂：阿巴西普是由细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）胞外结构域与人IgG1的Fc段组成的融合蛋白，通过阻断T细胞活化所需第二信号抑制T细胞活化，用于治疗对传统合成DMARD或TNFα抑制剂疗效不佳的活动性RA。阿巴西普可能为抗CCP抗体阳性的RA患者带来更多临床获益。常用剂量为125 mg/周，皮下注射。严重感染风险可能少于其他生物DMARD，但轻微增加肿瘤风险。

4. 抗CD20单抗：利妥昔单抗是针对CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，通过清除B细胞，抑制自身免疫炎症。主要用于传统合成DMARD或TNFα抑制剂疗效不佳的活动性RA，尽管在国外使用多年，我国目前尚无这一适应证。推荐剂量为每次1 000 mg，第1天和第15天各静脉滴注1次，使用前应予甲泼尼龙和抗组胺药预防过敏反应。此外，需注意感染的风险，不建议用于低丙种球蛋白血症的RA患者。

5. 生物类似药DMARD：在结构、安全性和有效性方面与生物原研DMARD有相似性的生物制剂。我国已有多种针对不同靶点的生物类似药DMARD相继获批上市，如依那西普、阿达木单抗及利妥昔单抗的生物类似药，为临床治疗RA提供了新的选择。

6. Janus激酶（JAK）抑制剂：属于靶向合成DMARD。JAK是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，介导多种促炎细胞因子胞内信号传导。与生物制剂抑制单个炎性因子不同，JAK抑制剂可同时抑制依赖JAK通路的多种炎性因子，临床用于对传统合成DMARDs或生物制剂疗效不佳的RA患者。目前获批用于治疗RA的JAK抑制剂有托法替布和巴瑞替尼。托法替布为JAK1和JAK3的抑制剂，常用剂量为每次5 mg，每日2次；巴瑞替尼为JAK1和JAK2的抑制剂，每次2~4 mg，每日1次。靶向合成DMARDs为口服制剂，使用方便。JAK抑制剂所致肿瘤与感染的发生率与TNFα抑制剂相当，托法替布治疗相关带状疱疹发生率有所增加。已有托法替布的多种仿制药物在我国上市，与原研药物具有生物等效性，价格更低。

（三）靶向药物治疗未达标RA的用药方案

一种生物DMARD或靶向合成DMARD治疗RA未能达标，应考虑换用另一种靶向药物，优先考虑换用另一种作用机制的生物DMARDs或靶向合成DMARDs。对TNFα抑制剂治疗继发失效的RA，可考虑换用另一种TNFα抑制剂继续治疗。

（四）RA治疗达标后药物减停的原则

病情得到控制的RA应在3个月内停用糖皮质激素，停药后，在继续维持传统合成DMARD治疗的前提下，对已经维持达标状态至少6个月的患者可逐渐减停靶向药物，停药后仍处于持续临床缓解者，可考虑减量传统合成DMARD，但需严密监测，谨防复发。鉴于RA是一种慢性疾病，不建议停用传统合成DMARD。

需特别注意的是，在生物DMARDs或靶向合成DMARD治疗前均应完善乙型肝炎与结核筛查。潜伏结核感染者行预防性抗结核治疗至少1个月后方可开始靶向药物治疗，之后每3个月进行结核评估。活动性结核感染者至少应完成3~6个月的抗结核治疗，且痰抗酸杆菌检测阴性后方可采用靶向治疗，抗结核治疗需持续9~12个月。乙型肝炎病毒感染的RA患者，应同时使用抗乙型肝炎病毒药物治疗，并复查肝功能和核酸，监测病毒有无复制。

（五）合并关节外表现的RA治疗

当RA患者出现关节外受累（如肺、眼、神经系统等）或重叠其他结缔组织病时，在DMARD治疗方案基础上，可酌情根据受累部位、严重程度予以个体化糖皮质激素治疗。注意监测糖皮质激素相关不良反应，常规予以保护消化道黏膜、防治骨质疏松等对症支持治疗。

（六）其他药物治疗

1. 非甾体抗炎药（NSAID）：通过抑制环氧化酶活性，减少炎性介质前列腺素合成，减轻关节肿痛，但不能真正改变RA的疾病进程，因此临床上只用于缓解症状，且必须与DMARD联合使用。临床应用NSAID需注意以下几点：（1）个体化用药，尽可能使用最低有效剂量、短疗程；（2）避免同时使用≥2种NSAID；避免与糖皮质激素联用；（3）具有消化道出血高风险者，宜用选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂或同时加用质子泵抑制剂；有消化道活动性出血者，禁用NSAID；（4）心血管疾病高危人群慎用。

2. 糖皮质激素：能迅速减轻关节肿胀、疼痛，可用于（1）中、高疾病活动度初治RA或更换传统合成DMARD治疗方案时，在DMARD治疗基础上，联合糖皮质激素作为桥接治疗，可口服、肌注或静脉注射，尽可能在短期内逐渐减停。（2）RA关节外受累或重叠其他结缔组织病，可根据受累部位、严重程度予以糖皮质激素治疗。

3. 艾拉莫德：作用机制复杂，具有调节免疫平衡、减少炎性因子、抑制B细胞成熟、减少免疫球蛋白分泌等作用，可以改善关节肿痛，但尚未见到抑制RA患者影像学进展的报道。主要在中国和日本使用，安全性较好，常见不良反应如胃肠道反应、转氨酶升高、白细胞计数减少、皮肤瘙痒等，多数轻微，减停药物后可缓解。

4. 雷公藤多苷及其衍生物：国内RA的临床研究显示，雷公藤多苷在抗炎和抑制影像学进展方面的疗效不亚于甲氨蝶呤，同时价格低廉，临床上仍有使用。但需注意其性腺抑制及生殖毒性，避免用于有生育需求的育龄期RA患者，同时也需警惕其肝肾毒性及骨髓抑制等副作用。

5. 白芍总苷：从白芍类植物中提取出来的有效成分，具有多种机制的免疫调节作用，因其疗效温和，作用较慢，临床可作为传统合成DMARD治疗的联合用药。常见不良反应为排便次数增多、稀便等，减少药物剂量后可缓解。

6. ⁹⁹Tcm亚甲基二膦酸盐注射液：为我国原研药物，在国内有治疗RA适应证，联合传统合成DMARD治疗RA的疗效可能优于单用传统合成DMARD，但最佳剂量和疗程等需要更多循证医学证据确定。不良反应主要有局部皮疹和静脉炎。

引用本文: 耿研, 谢希, 王昱, 等.  类风湿关节炎诊疗规范 [J] . 中华内科杂志, 2022, 61(1) : 51-59. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20210616-00426.