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儿童恶性肿瘤,无论是好发癌肿或是肿瘤的生物学特性、治疗效果等均与成人恶性肿瘤有所不同,为加强大众对儿童恶性肿瘤的关注和认知,提高医生对儿童恶性肿瘤的诊治能力,今日肿瘤特邀儿童肿瘤学专家们,推出《儿童恶性肿瘤诊治专题》。
今日我们邀请到的是中山大学肿瘤防治中心甄子俊教授,介绍儿童淋巴瘤诊治现状及研究进展。
恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和其他器官淋巴组织的恶性肿瘤,占儿童恶性肿瘤的15%,其发生率仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤,位于儿童恶性肿瘤第三位。恶性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类,我国儿童NHL发生率高于HL,分别占60%及40%。
儿童淋巴瘤患者年龄跨度较大,从幼儿到青春期,生理和心理状况大不相同,同时,儿童淋巴瘤的病理亚型、生物学特点及预后等与成人不同。上世纪70年代末,美国、法国和德国等根据儿童淋巴瘤病理和生物学特点,结合儿童生长发育的特殊性,制定了与成人淋巴瘤不同的临床分期、治疗策略和方案。目前,儿童HL生存率达90%以上,NHL生存率达80%以上。
上世纪90年代前,我国儿童淋巴瘤基本采用成人淋巴瘤的治疗策略和方案。由于儿童HL的病理亚型和生物学特性与成人HL相似,采用与成人HL类似的治疗方法可获得较好的疗效。但是,完全参照成人治疗方案有可能对患儿造成难以接受的远期损伤,如骨骼肌生长发育障碍、心血管疾病、不孕不育和第二肿瘤等。
上世纪70年代末,美国、法国、德国等发达国家开展了大量多中心临床试验,包括按危险因素对儿童HL进行分层治疗,缩短低危患儿化疗疗程,采用毒性较小的化疗方案,降低放疗剂量,缩小放疗范围等,取得了极好的结果。儿童HL的危险分层因素主要包括临床分期、B症状、巨大肿块和早期化疗疗效。
借鉴国外先进经验,目前我国儿童HL也根据危险因素采用不同强度的治疗,以化疗为主和(或)侵犯野低剂量(15-25 Gy)放疗,化疗方案尽可能选用远期毒性低的化疗药物,同时缩短化疗疗程。采用现代标准治疗策略和方案,目前我国儿童HL长期生存率达80%~90%,且伴随较少的远期损伤。
儿童NHL与成人NHL的区别
与HL相似,上世纪90年代以前,我国所有儿童NHL均不考虑病理亚型和危险因素,全部采用类似成人NHL的治疗方案,其中以环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松(CHOP方案)或CHOP样方案使用最为广泛。但其疗效差,长期生存率仅达30%~40%。
随着医学的进步和淋巴瘤病理亚型诊断的改进,研究者发现儿童NHL与成人NHL有以下几方面的不同:① 病理组织类型,儿童NHL以高度恶性病理类型为主,其中,淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫大B 细胞淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤是四种主要的组织学类型;② 生物学特性,儿童NHL肿瘤增长迅速、结外侵犯为主,早期出现广泛播散和非邻近扩散,易侵犯骨髓、中枢神经系统等;③其它类型淋巴瘤,如外周T细胞淋巴瘤、T/NK淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、惰性B细胞淋巴瘤(如滤泡淋巴瘤)多见于成人,儿童罕见。
儿童NHL诊治现状
基于儿童NHL临床特点,美国制定了圣祖徳儿童研究院分期系统/墨菲分期(St Jude Children's Research Hospital Staging System / Murphy Staging)系统,同时开展大量多中心临床研究,改善了儿童NHL的生存率。
上世纪90年代后期,国内发达地区各大医院借鉴国外治疗经验,建立准确的病理亚型分类,改良和更新儿童淋巴瘤的治疗策略及方案,显著提高了我国儿童NHL的生存率。以中山大学肿瘤防治中心为例,该中心1998年后逐步借鉴和改良德国NHL-BFM-90/95方案,对儿童NHL患者进行病理亚型分类,采用St Jude临床分期,建立甲氨蝶呤(MTX)血药浓度检测、流式细胞术骨髓免疫表型检测,开展大剂量MTX(5 g/m2)24小时持续静脉输注和36小时救援的治疗常规;并在此基础上对儿童NHL患者进行危险分层,采用NHL-BFM-90/95方案进行治疗,明显改善了儿童NHL患者的生存率,特别是晚期患儿生存率。诊治方法的改进使我国儿童NHL生存率,从1998年前的30%升高至目前的75%~85%,现已接近发达国家水平。
目前国内收治儿童淋巴瘤的大型诊疗中心,在儿童NHL的诊治方面,已基本达成共识,主要根据不同的病理类型和危险因素,采用不同的治疗策略和方案。淋巴母细胞淋巴瘤采用急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗方案,其代表性方案是NHL-BFM-90/95方案,5年无事件生存率(EFS)达85%以上。T淋巴母细胞淋巴瘤和B淋巴母细胞淋巴瘤疗效和生存无差别,III、IV期疗效及生存无差别。儿童伯基特淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤是成熟B细胞淋巴瘤,按临床分期、乳酸脱氢酶(LDH)水平和治疗疗效等因素进行危险分层,治疗采用国际通用的短疗程、高强度、多药联合及中枢神经系统预防等策略。
儿童成熟B细胞淋巴瘤的治疗方面,疗效最好的代表性方案NHL-BFM方案、法国牵头设计的FAB/LMB96方案等,5年EFS达80%~90%。儿童间变大细胞淋巴瘤则采用类似成熟B细胞淋巴瘤的方案(NHL-BFM-90),其危险度分层标准不同,5年EFS达75%。除了某些选择性的局限期患儿,成人NHL常用的CHOP方案很少用于儿童NHL的治疗。采用现代标准治疗方案,目前我国发达地区儿童青少年NHL的长期生存率已达80%以上,其中早期患儿可达95%以上,广泛期患儿为75%以上。
我国不同地区医疗水平发展不均衡,部分医院对儿童淋巴瘤诊治能力和经验不足,影响治疗效果。总结目前我国儿童淋巴瘤诊治存在的问题,主要表现在以下几方面:①儿童淋巴瘤的病理诊断要求较高,如经验不足容易误诊,例如伯基特淋巴瘤误诊为B淋巴母细胞淋巴瘤,或T淋巴母细胞淋巴瘤误诊为外周T细胞淋巴瘤等。不同病理亚型的淋巴瘤治疗方法差别很大,因病理诊断错误导致临床医生采用错误的治疗方案,将严重影响治疗效果;②儿童淋巴瘤须结合先进的影像检查、骨髓检查、脑脊液检查等进行分期,若缺乏相应的检查技术将无法进行淋巴瘤的准确分期,影响治疗决策;③儿童NHL治疗强度大,化疗的早期相关毒副反应较多,若临床医生的治疗经验不足或警惕性不高,会导致患儿发生治疗相关死亡;④因医院床位紧张,患儿无法按时化疗,极易导致耐药而影响最终疗效。
鉴于国内儿童淋巴瘤诊治现况,目前,在北京、上海、广州等医疗资源相对丰富地区已成立了多个儿童淋巴瘤多中心临床研究协作组,定期举办高水平学术会议,并开展前瞻性多中心临床研究。在规范我国儿童淋巴瘤诊治的同时,逐渐形成适合我国国情的诊治共识。通过多中心的协力合作,提高我国儿童淋巴瘤诊治的整体水平。
本文首发于《中国医学论坛报》6月13日B2版
作者 | 甄子俊(中山大学肿瘤防治中心)
编辑 | 刘婷(中国医学论坛报)
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