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HFpEF管理迎来新纪元，但非大功告成的时刻

2021-10-25作者：论坛报沐雨观点

心力衰竭非原创

作者：广东省人民医院心内科　陈鲁原

左室射血分数（LVEF）保留的心力衰竭（HFpEF）是近年来备受重视的心衰类型，约占全部心衰患者的50%以上。HFpEF常指的是舒张性心衰（DHF），但又不等同于DHF，它同样可见于收缩性心衰（SHF)。HFpEF被认为是收缩功能轻微受损但不至于引起明显的左室收缩功能降低，而舒张功能已发生降低的心衰类型。

HFpEF的病理生理机制太复杂

现已公认HFpEF是一种病理生理的高度异质性疾病，是一个混杂的群体，临床表型分析研究层出不穷，尽管进行了数十年的研究，该疾病的治疗一直是个临床和科学难题。

对于HFpEF复杂病理生理机制的探索从未停止。SHF、DHF患者心肌中肌连蛋白表达类型不同，肌连蛋白是一种细胞骨架蛋白，可造成心肌僵硬度增加。舒张性心衰患者心肌中表达较硬的异构体N2B，收缩性心衰患者则表达较长的N2BA。N2B的增多可增加心房僵硬度，在一定程度上提高其收缩力，同时LV收缩及舒张时僵硬度增加。此外，冠状动脉微循环障碍在其中发挥的作用日渐被揭示。另一个被关注的是全身性和心脏局部的炎症反应。

对LVEF 41%~49%的这部分患者，欧洲心衰指南2016将其定义为中间型心衰（Heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF），认为这部分患者和LVEF>50%的HFpEF不同，应区别对待。但由于HFmrEF的研究证据依然缺乏，现有的资料和临床研究仍支持将这部分患者认定为广泛意义上的HFpEF。

ARNI展露HFpEF治疗的新曙光

现阶段HFpEF的治疗手段仍是相对缺乏的。2019年开展公布的的PARAGON-HF研究，最终入组4822例患者，中位随访34个月的结果显示：与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦虽然降低HFpEF患者的心血管死亡或心衰入院风险复合终点13%，但距显著性的统计学差异一步之遥。不过亚组分析显示对于左心室射血分数45%~57%（（RR 0.78,95%CI 0.64-0.95）以及女性（RR 0.72，95%CI 0.59-0.90）可带来显著获益，复合终点分别降低了22%和28%。

在PARAGON-HF中，沙库巴曲缬沙坦的优势在射血分数较低的患者中更为明显，这一结果与CHARM-Preserved、TOPCAT研究的结果一致。HFpEF患者中，其他RAS抑制剂试验也发现了女性比男性有更好疗效的类似结果。

由于既往的研究多将LVEF在40%~49%（HFmrEF）的心衰患者纳入到HFpEF组中，且这些临床研究结果多为阴性。在2016 ESC心衰指南中并未对HFmrEF做出单独的治疗推荐。从PARAGON研究的结果来看，沙库巴曲缬沙坦十分适合于HFmrEF的治疗。

2020年美国FDA的心血管和肾脏药物顾问委员会（CRDAC）基于诺华提交的数据，以12票对1票的投票结果支持使用沙库巴曲/缬沙坦（诺欣妥）治疗HFpEF患者。投票的依据是：数据显示沙库巴曲缬沙坦在PARAGON-HF研究中存在缓解患者心力衰竭恶化住院和紧急心衰就医方面的疗效。

2020欧洲心脏病学会年会上公布了PARALLAX 研究结果。该研究纳入LVEF大于40％的心衰患者（即HFpEF和射血分数中间值心衰），随访24周。结果显示沙库巴曲缬沙坦钠可显著降低利钠肽水平。事后分析发现沙库巴曲缬沙坦组相较对照组显著降低首次心衰住院风险51%（P=0.005）和心衰住院或死亡复合事件风险36%（P=0.034）。治疗组还能够显著地延缓HFpEF患者的肾功能恶化（P=0.0158）。

虽然沙库巴曲缬沙坦取得了前所未有的突破，打破了以往任何药物干预均不能改善预后的僵局，但依然留有遗憾。临床尚需要更多的针对HFpEF不同发病机制和不同临床表型的药物。

SGLT-2抑制剂攻克了HFpEF堡垒吗？

辛格（Singh AK）等在2021年发表的荟萃分析纳入近十多年来的15项SGLT2抑制剂治疗糖尿病、冠心病和心衰的临床试验，提示SGLT-2抑制剂使HFrEF和HFpEF心衰人群主要复合终点风险的降幅相似。这使得人们对该类药物治疗HFpEF抱有强烈的期望。

在2021年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，最引人注目的无疑是EMPEROR-Preserved研究。该研究入选患者近6千例，包括伴或不伴糖尿病的HFpEF患者（EF均＞40%，平均LVEF为54%，其中40%~50%占33%），主要复合终点为心血管死亡和因心衰住院。结果显示恩格列净显著降低了HFpEF患者的主要终点风险21%，NNT为31；并显著减缓肾功能下降。在糖尿病亚组中，糖尿病患者与非糖尿病患者获益相当。这是一个“具有临床意义的差异”，让恩格列净成为首个被大型RCT证实的可有效降低HFpEF患者心血管死亡/心衰住院风险的药物。

但必须指出，这一效应主要与恩格列净组心力衰竭住院风险较低相关。即恩格列净可使患者因心力衰竭首次和复发住院的相对风险降低27%（95%CI 0.61~0.88；P<0.001）。恩格列净组的心血管死亡只减少了9%（HR 0.91；95%CI 0.76~1.09）；各组之间的全因死亡率没有差异（HR 1；95%CI 0.87~1.15）。

EMPEROR-Preserved研究中约1/3患者的LVEF为40%~50%（应属于 HFmrEF而不是HFpEF），会不会影响到对恩格列净的评估呢。研究者Packer将PARAGON-HF和EMPEROR-Preserved两个试验中LVEF 42.5%~52.5%的患者进行比较，发现恩格列净减少终点事件要优于沙库巴曲缬沙坦。不过这是事后分析，况且非“头对头”的比较。

当然，心衰住院的减少是绝对有益的，因为在医保支出中心衰住院费用实际上占了心衰整体费用的大部分。不过SGLT-2抑制剂未能够有效地减少HFpEF患者的心血管死亡和全因死亡总归是一个遗憾。

正在进行的DELIVER试验将评估达格列净用于HFpEF患者的疗效，拟纳入6000名患者，预计在2022年获得结果。

结束语

2020年42位心衰专家在欧洲心脏杂志发表共识指出：依据LVEF进行心力衰竭分类及管理的模式过于简单，存在有严重的局限性。限于目前的认识水平，人们对HFpEF的病理生理机制以及SGLT-2抑制剂治疗HFrEF的作用机制并不太清楚。是否存在使用SGLT-2抑制剂疗效不佳的一部分HFrEF的人群呢？

我们迎来了心力衰竭管理的新纪元，但非大功告成的高光时刻。正如礼来产品开发副总裁Jeff Emmick博士表示的那样："数百万心衰患者长期缺乏有效的治疗选择，现在漫长的黑暗隧道尽头出现了一盏灯。”解决HFpEF治疗的根本问题可能还需要回归病因学为导向的治疗策略和方法。由此看来漫漫长路才开始，但前行的步伐已加速！

来源：鲁原心论坛

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