要闻提示

• 最新数据显示，在具有进行性表型的多种纤维化间质性肺疾病中，尼达尼布对减缓患者肺功能下降具有积极作用¹

• Ⅲ期研究结果发表于《新英格兰医学杂志》上，并在西班牙马德里举行的2019年欧洲呼吸学会年会（ERS 2019）上对外公布

• 近期勃林格殷格翰已向美国食品药品监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）递交了有关尼达尼布新适应证的上市审批申请

2019年9月30日 勃林格殷格翰今日宣布，在Ⅲ期INBUILD®试验中，尼达尼布使研究整体人群的肺功能下降率减缓了57%。这项试验的对象为出现疾病进展迹象的纤维化间质性肺疾病（ILD）患者，试验在52周时间里评估了患者用力肺活量（FVC）的年下降率。这项研究的结果刚刚发表于《新英格兰医学杂志》，并在西班牙马德里召开的欧洲呼吸学会2019年会上对外公布。试验达到主要终点，证明尼达尼布对特发性肺纤维化（IPF）以外的多种进行性纤维化间质性肺疾病患者的疗效与安全性¹。这些疾病包括慢性过敏性肺炎、自身免疫性间质性肺疾病（如类风湿性关节炎相关间质性肺疾病）、系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）、混合型结缔组织疾病相关间质性肺疾病、结节病与特发性间质性肺炎（如非特异性间质性肺炎）以及未分类的特发性间质性肺炎。无论胸部影像显示是何种形式的纤维化，尼达尼布被证明均可减缓疾病进展¹。本试验的不良事件与此前研究保持一致，腹泻是最常见的不良事件¹。

关于INBUILD试验

INBUILD®是间质性肺疾病领域首个基于疾病临床表型（而非基于主要临床诊断）对患者进行分组的临床试验¹。间质性肺疾病涵盖了200多种可能造成肺纤维化威胁的疾病，肺纤维化指的是肺组织不可逆地形成疤痕，它会对肺功能产生负面影响。间质性肺疾病患者可发展为进行性表型，从而导致肺纤维化，造成肺功能下降、生活质量下降与过早死亡，这与特发性肺纤维化（特发性间质性肺炎的最常见形式）相似。各类进行性纤维化间质性肺疾病拥有相似的病程与症状，与基础疾病无关。 

在INBUILD®试验中，尼达尼布使研究整体人群的肺功能下降率减缓了57%。在52周内，尼达尼布组患者的调整后用力肺活量年下降率为-80.8 毫升/年，而安慰剂组为-187.8毫升/年[差值为107.0 毫升/年 （95％CI，65.4-148.5），P <0.001]¹。基于高分辨率CT检查，无论是针对普通型间质型肺炎（UIP）纤维化类型还是其他纤维化类型的患者，尼达尼布均能减缓肺功能下降率。¹最常见的不良事件为腹泻，在尼达尼布组和安慰剂组的发生率分别为66.9%和23.9%¹。在INBUILD®试验中观察到的药物安全性特征与此前采用尼达尼布治疗特发性肺纤维化和系统性硬化病相关间质性肺疾病的相关试验保持一致¹。 

对间质性肺疾病患者群体的影响 

美国密歇根州密西根大学安娜堡分校肺部及重症医学部教授、INBUILD®试验牵头研究者Kevin Flaherty博士表示：“肺部具有进行性表型的这类纤维化间质性肺疾病会对患者造成毁灭性影响。然而，除了特发性肺纤维化药物以及最近在美国获批治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病的一项疗法外，目前尚无药物获批用于治疗进行性纤维化间质性肺疾病。INBUILD试验的结果首次显示，尼达尼布可以减缓多种纤维化肺疾病患者的肺功能下降率。这进一步证明了尼达尼布给各类进行性间质性肺疾病患者所带来的益处。” 

勃林格殷格翰首席医学官Mehdi Shahidi博士表示：“我们很荣幸能够向大家介绍这项试验的结果。这是首个针对不同形式的进行性纤维化间质性肺疾病患者的临床试验。基于这些结果，我们已向美国食品药品监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）递交了上市审批申请。我们将继续致力于改善肺纤维化患者的生活，尤其那些拥有较高未被满足医学需求的罕见病患者。” 

中华医学会呼吸病分会主任委员、深圳呼吸疾病研究所所长陈荣昌教授介绍:“很高兴见证该项研究达成其主要终点，研究也纳入了中国进行性纤维化间质性肺疾病患者。相信该研究结果的发布，为中国临床医生合理使用尼达尼布提供了科学的依据。”

背景介绍

• INBUILD®试验¹

INBUILD®试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组，在15个国家/地区的153家中心进行，在52周的时间里评估了尼达尼布（150毫克，每天2次）对进行性纤维化间质性肺疾病患者的疗效、安全性和耐受性。患者的入组要求为年龄≥18岁，医生诊断为间质性肺疾病（而非特发性肺纤维化），且高分辨率CT显示纤维化肺疾病特征范围＞10%。在使用临床常用药物治疗间质性肺疾病后，患者在入组前24个月内仍出现满足条件的疾病进展的条件，相关指标包括用力肺活量的下降率、影像显示纤维化改变增加或症状加重。

共有663例患者 [其中412例（62.1%）基于高分辨率CT被判定为普通型间质性肺炎（UIP）纤维化类型] 按照1:1的比例被随机分入尼达尼布组（口服，150毫克，每天两次）与安慰剂组。试验的主要终点为52周内用力肺活量的年下降率（毫升/年）。用力肺活量是一项肺功能测试，测量在深呼吸后可从肺部用力呼出的空气量。随着纤维化的发展，肺功能逐步恶化，且不可逆转。次要终点包括在第52周时K-BILD问卷相对基线值的绝对变化；在52周内至首次间质性肺疾病急性加重或死亡的时间；以及在52周内至死亡的时间。急性加重表现为临床上呼吸功能突然出现显著恶化，在许多情况下原因不明，这会对疾病进程产生负面影响，并经常会导致患者死亡。

• 进行性纤维化间质性肺疾病

不管基础疾病的诊断是什么，各类进行性纤维化间质性肺疾病拥有相似的病程与症状⁴。患者的肺功能加速减退，同时生活质量下降，疾病的预后不良³。

肺部的进行性纤维化可以导致肺功能不可逆转的减退，并与高发病率和高死亡率相关。平均有18%~32%的间质性肺疾病患者可能会发展为进行性肺纤维化。进行性纤维化间质性肺疾病涵盖一系列临床诊断，包括过敏性肺炎、结节病、自身免疫性间质性肺疾病（如类风湿性关节炎相关间质性肺疾病）、系统性硬化病相关间质性肺疾病、混合型结缔组织疾病相关间质性肺疾病、特发性非特异性间质性肺炎以及未分类的特发性间质性肺炎等等³。

进行性纤维化间质性肺疾病患者往往是一个被忽视的患者群体。对于这些患者，目前没有药物能有效地管理疾病进程。因此，进行性纤维化间质性肺疾病的治疗是一项挑战，需要开展跨学科会诊，尤其需要呼吸科医生与风湿科医生携手合作³。

• 关于尼达尼布 

尼达尼布已在全球70多个国家(含中国)和地区获批用于治疗特发性肺纤维化（IPF）患者，IPF是一种严重的肺部疾病，表现为肺功能下降。全球已有超过80,000例IPF患者接受了尼达尼布治疗。 

尼达尼布是两种获批的抗纤维化药物之一，其可减缓特发性肺纤维化（IPF）的疾病进展，被多个国际指南推荐用于治疗IPF患者⁵。 

2019年9月，尼达尼布（维加特®）作为美国首个也是唯一获批治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）的药物，其可减缓患者的肺功能下降。针对尼达尼布此项新适应证的申请也正在全球多个国家审批中。 

参考文献

1. Flaherty K, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases N Eng J Med. Published 29 September, 2019. NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1908681

2. British Lung Foundation. What is pulmonary fibrosis? Available at: [Accessed September 2019].

3. Cottin V, Hirani NA, Hotchkin DL, et al. Presentation, diagnosis and clinical course of the spectrum of progressive-fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2018;27(150):pii:180076.

4. Kolb M, Vašáková M. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Respiratory Research 2019:20:57.

5. Wijsenbeek M, Kreuter M, Fischer A, et al. Non-IPF progressive fibrosing interstitial lung disease (PF-ILD): the patient journey. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:A1678.

6. Flaherty KR, Brown KK, Wells AU, et al. Design of the PF-ILD trial: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung disease. BMJ Open Respir Res 2017;4(1):e000212.

（《中国医学论坛报》）