患者信息

患者为63岁女性,因反复高热入院。

现病史

10天前出现发热，最高体温40℃，多在夜间发作，清晨4-5点出汗热退。病程中稍有咳嗽，无其他不适。曾前往医院门诊，血常规提示CRP明显升高，单核细胞稍增多，肝功能基本正常，胸部CT正常，腹部CT提示脾肿大、肝囊肿。急诊给予左氧氟沙星及更昔洛韦静脉输液治疗，仍反复高热，遂收治入院。

既往史等

患者3年前曾出现不明原因发热、转氨酶明显升高，最高达1040 U/L ，保肝治疗后转氨酶下降。此后门诊随访发现转氨酶始终异常，ALT波动在50-100 U/L之间。查AMA阳性，AMA-M2及其他自身免疫抗体阴性，IgG升高，嗜肝病毒抗体阴性。腹部影像学检查MRCP提示肝内外胆管系统未见扩张狭窄。2年前行肝穿刺活检，病理诊断为非酒精性脂肪性肝炎、慢性活动性肝炎，考虑自身免疫性肝炎（AIH），开始服用优思弗1粒/天、硫唑嘌呤50 mg qd ，醋酸泼尼松逐渐减量后维持5 mg qd口服至今，近2年肝功能控制在正常范围。

体格检查

入院时体温38.4℃，全身查体未见其他系统异常。

初步诊断

发热待查、AIH

辅助检查

诊疗过程

病情分析：患者有AIH病史，但此次入院转氨酶和ALP正常，无AIH活动依据。虽有发烧、血细胞减少，但外周血涂片无异常细胞，全身淋巴结无肿大，血液系统肿瘤依据不足。给予左氧氟沙星抗感染无效，患者持续高热近20天，CRP居高不下，血红蛋白和血小板进行性下降，白细胞介素-2受体及铁蛋白明显升高，考虑出现噬血细胞综合征。

原发性噬血细胞综合征多为染色体隐性遗传，幼年发病，本患者经排查未发现感染、肿瘤及自身免疫疾病诱发的充分依据。完善PET-CT检查提示中轴骨骨髓及脾脏弥漫性FDG高代谢，核医学科建议必要时骨穿。因患者除中轴骨和脾脏外无其他淋巴结及结外器官高代谢表现，且文献报道AIH诱发巨噬细胞活化综合征（MAS，噬血细胞综合征中由自身免疫疾病诱发的亚型）较少，本患者AIH控制稳定，故MAS依据不足。进一步骨穿检查和活检提示骨髓增生活跃，可见25%原始细胞，免疫分型提示异常B细胞群，结合免疫组化和表面标记物，考虑为B淋巴细胞来源的淋巴瘤侵犯骨髓，且骨穿涂片中可见噬血细胞。最终与血液科会诊沟通，诊断为B细胞淋巴瘤IV期，伴继发噬血细胞综合征及自身免疫性肝炎。

治疗与转归：患者转至血液科行R-CHOP方案化疗，第一次化疗后体温恢复正常，后续几次化疗后，CRP逐渐降至正常，血红蛋白和血小板显著恢复，四次化疗后三系及CRP基本接近正常范围，炎症因子风暴得到显著改善，低蛋白血症也得到恢复。7月份复查PET-CT，原先高代谢的中轴骨和脾脏高代谢均好转。截至目前，患者化疗结束已一年多，未再服用硫唑嘌呤和糖皮质激素，一般情况尚可，每三个月复查血常规和肝功能铁蛋白，最近一次随访结果正常。

病例相关思考

1) 淋巴瘤原发灶问题：患者考虑淋巴瘤侵犯骨髓，但除脾脏及中轴骨外，未发现其他淋巴结及结外器官受累。腹部CT和PET-CT显示仅脾脏肿大和代谢增高，无典型脾脏淋巴瘤表现，如不均匀占位等。脾大和高代谢可能与噬血综合征有关，家属拒绝行脾脏切除明确诊断，故淋巴瘤原发灶尚不明确。

2) 自身免疫性疾病及免疫抑制药物与淋巴瘤的关系：文献回顾表明，非霍奇金淋巴瘤与自身免疫及炎症性疾病有关联，自身免疫性疾病患者中淋巴瘤风险增高，包括自免肝。其生物学机制可能与慢性炎症抗原刺激、免疫抑制药物使用和病毒感染相关。

研究发现接受免疫抑制剂治疗的患者可能出现淋巴组织增殖性疾病（LPD），如霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤样增生。有文献报道移植后使用免疫抑制剂患者中淋巴瘤发病率升高与硫唑嘌呤使用有关，且在AIH患者长期使用泼尼松及硫唑嘌呤治疗后出现霍奇金淋巴瘤样改变、肝脾T细胞淋巴瘤，IBD队列中也有肝脾T细胞淋巴瘤与接受硫唑嘌呤类药物长期治疗相关的报道。

3) 一元论解释病情：患者AIH诊断后仅用药两年即停药，肝功能正常。化疗前肝损伤与血液系统肿瘤是否相关值得探讨。有研究报道自身免疫性淋巴细胞增生综合征（Canale-Smith综合征）与FAS基因突变相关，患者可能出现慢性淋巴细胞异常增生，表现为肝功能异常并合并自身免疫性疾病，大部分最终发展为淋巴瘤。本患者诊断AIH前反复肝损或许与淋巴系统异常增生有关。