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宫颈癌是我国最常见的妇科恶性肿瘤，特别是复发或转移性宫颈癌症（r/mCC）患者预后较差，5年生存率仅为17%。免疫治疗的异军突起为r/mCC患者带来了新希望，其中不乏中国原研药物的身影。在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，辽宁省肿瘤医院王丹波教授以简短口头报告形式介绍了她和刘乃富教授共同牵头的基于齐鲁制药1类新药——创新型双功能组合抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）的一项II期临床研究（743MO），该药联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗r/mCC的临床研究结果有望刷新r/mCC治疗格局。对此，本报特邀王丹波教授进行ESMO现场访谈，就r/mCC治疗领域的前沿临床研究及未来发展分享宝贵经验。
王丹波 教授
二级教授，博士生导师
辽宁省肿瘤医院妇科教研室主任
中华医学会妇科肿瘤学分会常委
妇科肿瘤整合康复专委会主委
CSCO妇科肿瘤专委会副主委
中华预防医学会肿瘤防控专委会常委
中国医师协会内镜医师分会常委
中国实用妇科与产科杂志副主编
辽宁省医师协会副会长
辽宁省抗癌协会副理事长
辽宁省政协常委
科教文卫体专委会副主任
享受国务院政府特殊津贴
国家卫健委突出贡献中青年专家
辽宁省优秀专家
承担国家自然科学基金5项，发表论文100余篇
全新数据惊艳亮相：ORR超80%，生存延长
艾帕洛利托沃瑞利单抗是全球首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，能同时抑制PD-1和CTLA-4介导的信号通路发挥协同抗肿瘤作用，且耐受性良好。在I/Ib期研究中，艾帕洛利托沃瑞利单抗已经显示出对晚期实体瘤良好的安全性和抗肿瘤活性，尤其在未接受免疫治疗的晚期宫颈癌患者中，客观缓解率（ORR）达到28.3%。
在本次ESMO 上发布的这项II期临床研究对比了艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗（紫杉醇和顺铂/卡铂）加或不加贝伐珠单抗一线治疗r/mCC的疗效和安全性 [5]。
王丹波教授在ESMO Mini Oral的现场，对这项研究进行了详细的介绍。这项开放标签、单臂、多中心、非随机II期研究共纳入60例未接受过全身治疗的r/mCC。患者接受艾帕洛利托沃瑞利单抗加紫杉醇和顺铂/卡铂（队列1）或再联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，D1/D2）（队列2）治疗，共6个周期。此后，用艾帕洛利托沃瑞利单抗±贝伐珠单抗维持治疗，直到疾病进展、无法忍受的毒性或其他停药事件。主要终点是安全性，次要终点为有效性，包括研究者根据实体瘤反应评价标准（RECIST）v1.1评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS），以及总生存期（OS）。
截至2023年4月24日，中位随访时间为14.0个月。对全部58例至少接受1次基线后疗效评估的患者进行疗效分析显示，客观缓解率（ORR）达到81%（95%CI，68.6–90.1），其中8例患者达到完全缓解（CR），39例部分缓解（PR）。疾病控制率（DCR）高达98.3%（95% CI，90.8-100.00）。中位无进展生存（PFS）期为14.3个月（95% CI，9.2-NE）。而队列2联合贝伐珠单抗治疗的患者，其mPFS在数值上长于队列1（16.4个月vs 12.5个月），OS在随访中，尚未达到。
安全性方面，全部60例（100%）患者均发生治疗相关不良反应（TRAE），最常见的TRAE（≥30%的总人群发生）包括：白细胞计数下降（73.3%）、中性粒细胞计数下降（58.3%）、贫血（43.3%），血小板计数下降（38.3%）和脱发（33.3%），43例（71.7%）患者出现≥3级的TRAE。20例（33.3%）患者出现与治疗相关的严重不良事件。16例（26.7%）患者发生导致停药的TRAE。8例（13.3%）患者出现≥3级的免疫相关不良反应（irAE）。本研究中的不良事件的发生率以及安全谱均与PD-1单抗类似，整体安全性可控且易管理。
王丹波教授表示本研究取得了令人惊喜的结果，提示组合抗体联合化疗+贝伐珠单抗这一四药联合方案或将成为r/mCC一线治疗的新标准。正是基于艾帕洛利托沃瑞利单抗的双免疫联合方案治疗r/mCC的惊艳数据，本研究成功受到ESMO的关注入选简短口头报告环节。目前，艾帕洛利托沃瑞利单抗+化疗+/- 贝伐珠单抗一线治疗r/mCC的III期研究已在进行中，王教授表达了她对艾帕洛利托沃瑞利单抗在宫颈癌治疗中的治疗前景充满希望和信心。
国药新方案：全面获益 未来可期
本研究为r/mCC一线治疗提供了较坚实的循证医学证据，丰富了r/mCC的治疗选择。更重要的，全人群r/mCC均可采用艾帕洛利托沃瑞利单抗的双免疫治疗，提示可有更多患者从免疫治疗获益，提高生存率和生活质量。艾帕洛利托沃瑞利单抗的成功也标志着组合抗体治疗的可行性，未来基于组合抗体的研究将会成为宫颈癌治疗的新方向。王教授表示期待今后开展更多相关临床试验，为该类治疗拓展更多的临床应用。
免疫治疗药物是近年抗癌新药研发的蓝海，双免疫疗法的迅速升温推动了双抗药物的研发进程，但迄今同时作用于PD-1/CTLA-4靶点的免疫药物却屈指可数。作为全球首款申报上市的PD-1/CTLA-4靶向组合抗体，艾帕洛利托沃瑞利单抗已经抢占了组合抗体这一全新的研发制高点，相信随着艾帕洛利托沃瑞利单抗更多临床研究结果的发布，将为我国乃至全球宫颈癌患者带来福音。王教授回顾研究历程指出，艾帕洛利托沃瑞利单抗的成功标志着我国药企自主创新能力的提升，为中国r/mCC患者提供了更适合国人、更具经济性的治疗选择。未来我们期待更多的国产好药进入临床研究，并不断登上国际学术舞台，向全世界展示我国药物原研的强大实力。
宫颈癌免疫治疗：手段繁多 挑战犹在
尽管人类乳头状瘤病毒(HPV) 疫苗接种计划正在蓬勃开展，宫颈癌的高发病率和远期生存不佳仍是业内面临的难题[1]。特别是r/mCC，一线化疗联合贝伐珠单抗以外的治疗选择有限，二线单药化疗的缓解率为15%～20%，中位生存时间不足2年[2]，亟待发展新的治疗策略。王教授强调，宫颈癌是一种具有高突变负荷的肿瘤，肿瘤突变负荷越高，其在突变过程中可能释放更多的肿瘤免疫抗原供免疫细胞识别，因而更可能从免疫治疗获益。
她介绍，免疫检査点抑制剂（ICIs）治疗通过恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，达到控制、清除肿瘤的目的[3]。经典的免疫检查点包括程序性死亡受体( PD-1)/细胞程序性死亡受体 1 配体 1( PD-L1)、细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白 4( CTLA-4)等，其中，PD-1抑制剂是目前使用最广泛的ICI，而CTLA-4抑制剂则是世界上首类获批上市的ICI。
目前在宫颈癌领域表现较突出的是PD-1受体拮抗剂帕博利珠单抗。基于KEYNOTE 158、KEYNOTE 826等研究，帕博利珠单抗已被FDA批准两项适应症：1、单药治疗接受化疗后疾病进展的PD-L1阳性复发性或转移性宫颈癌；2、联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗一线治疗持续性、复发性或转移性PD-L1阳性宫颈癌[4]。
王教授指出，当前宫颈癌免疫治疗还面临诸多问题。例如，当前临床主要采取联合治疗的方式克服耐药问题，如ICI与化疗、放疗或抗血管生成药物相结合[2]，然而这些方法仍处于临床探索阶段。王教授强调，目前帕博利珠单抗治疗宫颈癌的适应症只涵盖PD-L1阳性患者，单免联合治疗的获益尚不能满足临床需求。如何使更多患者从免疫治疗更大获益，是摆在临床和基础研究者面前的重要课题。
现如今，宫颈癌免疫治疗药物的应用不断增多。针对基层医院如何应对免疫治疗时代的问题，王丹波教授指出：基层医院要加强医学教育，提升基层医生对免疫治疗的认知和了解；搭建专业的学术交流平台方便医生传播和接受前沿进展；制定详细的治疗指南或者操作规范指导基层医生；加强医联体间的合作，鼓励基层医院多多参与新药试验和研究，在实际应用中提升基层医院免疫治疗的应用能力。
随着艾帕洛利托沃瑞利单抗越来越多研究结果的公布，免疫治疗迎来了崭新的治疗格局，展示了其在宫颈癌治疗中的潜力和前景。未来，我们期待着艾帕洛利托沃瑞利单抗在宫颈癌治疗领域能够发挥更大的作用，为更多的患者带来福音。同时，我们也期待着有更多的研究能够进一步深入探讨免疫治疗的机制和效果，为宫颈癌的治疗提供更多的可能性。
参考文献：
1. Bray F, Ferlay J,Soerjomataram I,et al.Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin 2018 Nov;68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492.
2. 宜建英,刘志礼,王璐等.晚期宫颈癌的免疫治疗研究进展.医学理论与实践,2022,35(22):3814-3817.DOI:10.19381/j.issn.1001-7585.2022.22.011.
3. Mortezaee K.Immune escape: A critical hallmark in solid tumors．Life Sci. 2020 Oct 1;258:118110. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118110. Life Sci，2020，258: 118110
4. Colombo N, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med. 2021 Nov 11;385(20):1856-1867.
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