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肝细胞Notch通路是非酒精性脂肪性肝(NASH)相关纤维化的致病因素，但其在肝细胞癌(HCC)中的作用尚不清楚。在此，研究Notch活性人类肝癌的分子和临床特征，并探讨Notch影响NASH驱动型肝癌的机制。
研究者从多个全面的数据集对人类肝癌进行分层，进行了基因集富集分析，比较Notch活性肝癌与已发表的HCC亚型。研究者从Notch报告小鼠中筛选Notch活性肝细胞进行RNA测序，并在结合致癌物和Nash诱导饮食的HCC模型中表征Notch活性肿瘤，使用遗传小鼠模型来操纵肝细胞Notch，以研究Notch在nash驱动的肿瘤发生中的充性和必要性。
在大约30%的人类HCC中发现了notch活性标记，这些HCC在转录上类似于胆管癌样HCC，表现出缺乏激活CTNNB1 (β-catenin)突变，且预后普遍较差。肝细胞内源性Notch激活与β-catenin信号转导和肝脏代谢功能的抑制有关。组成性肝细胞Notch激活足以诱导NASH小鼠的β-catenin非活性HCC。Notch和β-catenin在致癌物诱导的HCC中表现出相互排斥的模式；在这个小鼠模型中，Notch的慢性阻断导致β-catenin依赖的肿瘤发展。
Notch活性是一种独特的HCC分子亚型，具有独特的组织学和预后，慢性肝病中持续的Notch信号在不获得特定基因组驱动突变的情况下可以驱动肿瘤的形成。
摘译自： J Hepatol, 2021, 74(3): 613-626.
吉林大学第一医院感染病中心肝病科
阿迪拉 高沿航 报道
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