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始于1990年的ZEBRA研究是药物性OFS在临床实践中的一次初试,但由于当时科学界尚未充分认识到激素受体状态(ER status)是乳腺癌治疗选择的重要标准之一,药物性OFS——戈舍瑞林对于治疗总人群,尤其是激素受体阴性患者的治疗效果并不理想。但通过亚组分析1发现,戈舍瑞林对于其中激素受体阳性乳腺癌患者的疗效及安全性与化疗相当,且戈舍瑞林停药后作用可逆,可保留患者的生育能力,为广大的年轻乳腺癌患者点燃了生的希望。戈舍瑞林饱含着患者的祝福和研究人员重燃的希望进入到后续的临床试验中。
早期研究已显示化疗药物也能抑制卵巢功能,造成患者停经2,但化疗药物的毒副作用不容忽视。部分研究发现3-4,化疗后造成的卵巢功能抑制使部分停经患者比未停经者拥有更长的无疾病生存期。而当化疗的强度进一步增加后,停经带来的获益反而有所降低5。由此看来,如何平衡化疗的毒性反应与诱导停经产生的获益是临床上一大难点。而在另一项随机试验中,研究者发现高剂量化疗或能提高≤39岁ER阳性乳腺癌患者的停经比例,且使她们获得更长的无疾病生存期6,这一发现提示年龄或是另一个绝经前乳腺癌患者获益的重要因素。
虽然化疗和卵巢功能抑制都是乳腺癌有效的辅助治疗手段,化疗序贯卵巢功能抑制会产生怎样的化学效应我们不得而知,为了一探究竟,在与ZEBRA研究几乎同时期开展的IBCSG VIII研究将为我们解答,化疗序贯戈舍瑞林对绝经前及围绝经期乳腺癌患者,尤其是年轻患者是否会带来更长的生存获益。
研究目的:对于绝经前及围绝经期的淋巴结阳性,ER阳性的乳腺癌患者,卵巢功能抑制(OFS)和化疗都是有效的辅助治疗策略,但对于淋巴结阴性的患者,两种治疗方法及其组合使用的疗效尚未可知。IBCSG(Trial VIII)是一项探究化疗序贯戈舍瑞林、化疗及戈舍瑞林单药治疗淋巴结阴性乳腺癌患者疗效的临床试验。
研究设计:IBCSG VIII 研究共纳入1990年3月至1999年10月的1111例绝经前和围绝经期淋巴结阴性的乳腺癌患者(包括46例无辅助治疗患者) ,随机分配至戈舍瑞林组(n=346,接受24个月治疗)、CMF化疗组(n=360,接受6个疗程环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶治疗)、CMF+戈舍瑞林组(n=357,6个疗程CMF随后戈舍瑞林18个月治疗)。
研究结果:
在该实验的亚组长期结果分析7中,按80%ER阳性、19%ER阴性为标准进行分组,19%的患者年龄<40岁,中位随访时间12.1年,主要终点为无疾病生存期DFS。研究发现:CMF序贯戈舍瑞林组能够改善ER+患者的DFS(图1),且此获益在年龄小于40岁的亚组中更为显著(图2)。
图1. 激素受体阳性全年龄组DFS
图2. 激素受体阳性且年龄小于40岁亚组的DFS
该研究也对戈舍瑞林停药后月经恢复情况做了统计。戈舍瑞林停药后作用可逆,可保留生育能力。在24个月的戈舍瑞林治疗结束后,≤39岁患者90%在1年内恢复月经,≥40岁患者50%在1年内恢复月经。
图3. 年龄≤39岁患者停药后停经患者比例
图4. 年龄≥40岁患者停药后停经患者比例
卵巢功能抑制是早期乳腺癌患者最先使用的辅助性全身疗法8,化疗导致的卵巢功能抑制作用在一些研究中显示出对患者有益,但其中的机制并没有清晰的解释,同时也没有足够的临床证据证实卵巢功能抑制结合化疗能够产生更好的疗效。在IBCSG VIII 研究中,科学家最终证实了在绝经前或围绝经期的乳腺癌患者中,化疗序贯戈舍瑞林治疗方案相比CMF化疗对于激素受体阳性患者治疗优势更明显,并且其疗效在<40岁的年轻患者中更加显著。戈舍瑞林与化疗的强强联手为激素受体阳性的乳腺癌年轻患者创造出更大的福祉。
参考文献:
1.Jonat W, et al. J Clin Oncol. 2002;20(24):4628-4635.
2.IBCSG. J Natl Cancer Inst. 2003;95(24):1833-1846.
3.Minton SE, et al. Cancer Control 2002;9:466 –472.
4.Pagani O, et al. Eur J Cancer. 1998;34:632–640.
7.Karlsson P, et al. Ann Oncol. 2011;22(10):2216-2226.
8.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 1996;348: 1189 –1196.
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