现病史

71岁女性，2018年因反复腹水于当地医院确诊为乙肝肝硬化失代偿期。2024年8月，无明显诱因出现发热，最高体温达38.8℃，伴有腹胀、腹痛、乏力、纳差，偶有头痛，无恶寒、寒战、皮疹、出血点、咳嗽、咳痰、尿频、尿急、尿痛、腹泻、心悸、多汗等症状。在当地医院检查，白细胞与降钙素原（PCT）不高，腹水及尿病原学筛查阴性，自身抗体检查阴性，腹部CT提示肝硬化，胃镜显示食管胃底静脉曲张。当地医院给予抗乙肝病毒、抗感染、放腹水、利尿、输白蛋白等治疗，虽腹胀腹痛有所减轻，但仍反复发热，遂来我院进一步诊疗。

患者自发病以来，精神、体力、食欲较差，体重下降，大小便无明显异常。既往有高血压病史，无疫区疫水接触史，无家禽鸟类牛羊及野生动物接触史，偶有野外作业，否认家族史。入院查体生命体征平稳，呈肝病面容、消瘦，有肝掌，无蜘蛛痣，腹部膨隆，腹软，有压痛，无反跳痛，肝脾触诊不满意，移动性浊音阳性，双下肢轻度浮肿，神志清楚，查体合作，颈强直抵抗，脑膜刺激征阴性，全身皮肤黏膜无黄染、瘀斑及皮下出血瘀斑，心肺听诊未见明显异常。

辅助检查

当地医院血常规示白细胞及血小板偏低，提示脾功能亢进；炎症指标PCT不高，肝功能未见明显异常，自身免疫性疾病相关抗体筛查均为阴性；病原学检查如T-SPOT、结核分枝杆菌抗体、血培养、中段尿培养、腹水培养、血EBV和CMV定量、G实验、GM实验、肥达试验均为阴性，静脉血未查及疟原虫；肿瘤标志物中CA125偏高。

腹部CT示肝硬化门脉高压静脉曲张表现，超声心动图示瓣膜退行性改变，胃镜明确重度食管胃底静脉曲张。

初步诊断

发热查因、肝硬化失代偿期、食管胃底静脉曲张（重度）、慢性乙型病毒性肝炎、门静脉高压、脾大、门静脉高压性胃病、腹腔积液。

诊疗经过

该患者发热病程超三周，当地医院多次测体温大于38.3℃，既往无免疫缺陷相关病史及免疫抑制剂应用史，经一月住院全面检查仍未确诊病因，符合发热待查的条件。

1) 第一步：观察热型、停用非必要药物，积极寻找PDC（潜在的诊断线索）

患者入院第一周，停用除抗乙肝病毒外的非必要治疗，观察体温波动在36.2-38.2℃，午后体温逐步升高，夜间可自行热退，且偶有盗汗，考虑结核相关疾病可能。完善相关检验检查，血常规示白细胞不高，炎症指标PCT、CRP、IL-6均不高，血钾偏低，白蛋白偏低，肿瘤标志物CA125升高但AFP正常，肾功、尿常规未见异常，粪便潜血试验（OB）阳性，腹水超声可见68mm液性暗区。因患者为肝硬化失代偿期合并腹水，考虑自发性细菌性腹膜炎及肿瘤性发热可能。由于患者经多种抗感染治疗一周后仍反复发热，故暂时不考虑药物热。

2) 第二步：发现PDC，侵入性操作，积极寻找病原学证据

9月11日腹水培养回报少动鞘氨醇单胞菌，结合患者症状体征，考虑自发性细菌性腹膜炎（中性粒细胞不高的细菌性腹水，MNB）。根据药敏结果给予美罗培南抗感染治疗，72小时后患者仍反复发热，考虑美罗培南抗感染无效或合并美罗培南未能覆盖的病原体。9月15日尿培养回报粪肠球菌，考虑合并尿路感染，加用替考拉宁抗感染治疗。用药48小时热峰未降，9月17日加用口服多西环素覆盖不典型病原体，患者仍反复发热，此时考虑感染性发热可能性不大。

3) 第三步：未能诊断，再次寻找PDC

再次梳理患者症状及检验检查结果，外院各种病原学检查未见明显异常，入院后发热时血NGS、骨髓培养、布病抗体为阴性，炎症指标PCT、CRP不高，心脏彩超未提示感染性心内膜炎，可能并非感染性发热。患者无口干、皮疹、红斑、关节疼痛等症状，自身免疫性疾病相关抗体均为阴性，故自身免疫性疾病相关发热可能性小。

4) 第四步：积极寻找肿瘤线索，行PET/CT检查

因患者高龄、消瘦，脾大、外院骨髓涂片偶见噬血现象，CA125升高，为寻找肿瘤线索进行全身PET/CT检查，虽未见肿瘤征象，但发现大脑代谢弥漫性降低，小脑代谢显著增强，考虑有可疑脑膜炎症，存在自身免疫性脑炎、颅内感染可能。

5) 第五步：未能诊断，再次寻找PDC，积极寻找证据

9月30日行腰椎穿刺，脑脊液呈黄色改变，蛋白质含量显著增高，白细胞129个/μL，以单个核细胞为主；总蛋白浓度＞6g/L，葡萄糖含量2.93mmol/L，同步静脉血糖14.52mmol/L；细菌培养无细菌、嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌生长；NGS检测到新型隐球菌序列数为964；脑脊液细胞学检测为混合型细胞反应，有少量细胞溶解，未见恶性肿瘤细胞。

至此明确患者为隐球菌性脑膜脑炎，次日给予两性霉素B加氟康唑抗真菌治疗，患者症状好转，病情平稳后回当地医院继续抗感染治疗。

发热待查诊疗流程

隐球菌性脑膜脑炎

典型隐球菌脑膜脑炎主要表现为低热和中等程度发热，伴有精神和神经症状改变，如精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等；高颅压明显，脑脊液压力大多高于350mmH₂O。随病情进展可出现脑神经及脑实质受累症状，如听力视力异常、眼球运动障碍、运动感觉障碍、癫痫、痴呆等。查体可有典型脑膜刺激征。

本例患者虽有低热和中等程度发热，但精神和神经症状不典型，发热近2月偶有自言自语和嗜睡，需与肝性脑病鉴别，且无高颅压表现，脑脊液初压为100mmH₂O，无脑神经及脑实质受累典型临床表现，颈部查体疑似抵抗但脑膜刺激征阴性，临床表现十分不典型。

华山医院针对肝硬化合并隐球菌感染患者的回顾性研究发现，肝硬化患者比普通患者更易发生肺外隐球菌病。通过一年随访，肝功能Child-Pugh分级为C级的患者预后更差，C级肝硬化和诊断时间＞120天是隐球菌性脑膜脑炎患者一年内死亡的高危独立危险因素，即肝硬化患者病情严重程度与隐球菌性脑膜脑炎死亡率相关。该例患者Child-Pugh分级为8分（B级），诊断时间共60余天，希望通过后续抗感染治疗能有较好预后。