梁丹丹 赵 亮 黄湘华 曾彩虹

摘 要 

64岁男性患者,临床表现为肾病综合征,无高血压及肾功能损害,血免疫固定电泳检查示λ型IgA单克隆免疫球蛋白条带,血游离轻链检查示κ/λ比值下降;骨髓流式细胞学见4.52%单克隆增生的浆细胞,外院肾活检诊断轻链型肾淀粉样变性。患者化疗后临床达非常好的部分缓解,经重复肾活检后诊断为罕见的伴多核巨细胞浸润的轻链型肾淀粉样变性。

关键词 轻链型淀粉样变性  多核巨细胞  肾活检

ABSTRACT 

A 64-year-old male patient presented as nephrotic syndrome without hypertension and renal function impairment. Blood immunofixation electrophoresis showed λ IgA monoclonal immunoglobulin bands, and blood free light chain examination showed a decreased free κ/λ ratio. Bone marrow flow cytometry showed 4.52% monoclonal plasma cells. He was diagnosed with AL type renal amyloidosis by renal biopsy. The patient achieved clinical VGPR after chemotherapy and repeat renal biopsy showed renal AL amyloidosis with prominent multinuclear giant cell formation.

Key words  light chain amyloidosis   multinucleated giant cells   renal biopsy

现病史   64岁男性患者,因“尿检异常2年余”入院。

患者2020年12月体检发现尿蛋白+,未予重视。2022-05-13就诊当地医院,查尿蛋白3+,尿蛋白定量 5.5 g/d,血清白蛋白24 g/L,血游离轻链κ 130.0 mg/L,λ 10.2 mg/L,κ/λ 12.7,血免疫固定电泳λ型IgA单克隆条带,骨髓细胞学成熟浆细胞6%,幼稚浆细胞5%,骨髓流式细胞学检查见4.52%单克隆增生的浆细胞,肾活检提示轻链型淀粉样变性(λ轻链型)。2022-05-28起陆续给予达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松(DVD)方案、达雷妥尤单抗+硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松(DVCD)方案、达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松(DRD)方案、达雷妥尤单抗+卡非佐米+地塞米松(DKD)方案及达雷妥尤单抗+环磷酰胺+来那度胺+地塞米松(DRCD)方案化疗,末次化疗时间为2023-06-20。2023-07-11至国家肾脏疾病临床医学研究中心就诊,为进一步检查及治疗入院。患者精神尚可,体力正常,食欲正常,睡眠正常,体重无明显变化,大便正常,排尿正常。

既往史   “甲状腺功能减低”病史,目前服用甲状腺素治疗,“阑尾切除术后”病史。

个人史   吸烟史50年,10余支/d,偶有饮酒。

婚育史、家族史无特殊。

体格检查   体温36.5℃,脉搏89次/min,呼吸19次/min,血压124/79 mmHg,体质指数(BMI)24.4 kg/m2,心肺查体未见明显异常,腹软,腹部无压痛及反跳痛,双下肢无水肿。

实验室检查

血常规   血红蛋白114 g/L,白细胞4.75×109/L,血小板250×109/L。

尿液   尿常规蛋白3+,隐血+,尿红细胞计数23.1/μL。尿蛋白定量 4.90 g/d。尿游离轻链κ 51.1 mg/L,λ 23 mg/L,κ/λ 2.22。尿本周蛋白阳性。

血生化   白蛋白 26.50 g/L,球蛋白 13.4 g/L,血清肌酐(SCr) 78.7 μmol/L,估算的肾小球滤过率(eGFR)(CKD-EPI) 91 mL/(min·1.73m2),尿素氮 4.2 mmol/L,尿酸 365 μmol/L,谷丙转氨酶 37.0 U/L,谷草转氨酶 40.0 U/L,碱性磷酸酶 150.7 U/L,总胆固醇 3.01 mmol/L,三酰甘油 1.77 mmol/L,钾 3.26 mmol/L,钠 144.8 mmol/L,氯 106.1 mmol/L,总二氧化碳 26.30 mmol/L,钙 1.93 mmol/L,磷 1.32 mmol/L。

其他   免疫固定电泳图谱见λ型IgA单克隆免疫球蛋白。血游离轻链κ 6.1 mg/L,λ 14.3 mg/L,κ/λ 0.43,心脏指标：脑利钠肽前体 81.66 pmol/L,高敏肌钙蛋白T 0.019 ng/mL。体液免疫IgG 2.43 g/L,IgA 2.66 g/L,IgM 0.080 g/L,IgE 30.2 IU/mL。淋巴细胞亚群CD3 1 185个/μL,CD4 798个/μL,CD8 324个/μL,CD20 8个/μL,NK细胞 15个/μL。传染病四项均阴性。

影像学检查

心脏超声   (1)左室舒张功能减退;(2)轻度主动脉瓣反流;检查中见心律不齐。

胸腹部CT   两肺上叶及右肺中叶少许炎症;两肺下叶支气管轻度扩张,两肺下叶及右肺上叶纤维条索;两肺散在多发小纤维硬结;纵隔多发大小不一淋巴结;主动脉及冠状动脉管壁钙化;心包少许积液;双侧胸膜增厚;甲状腺左侧叶下极低密度灶,请结合超声检查; 肝右叶多发结节样高密度钙化影。双肾多发囊肿;右肾小结石;腹主动脉及其分支管壁钙化。

心电图检查   

(1)窦性心律;(2)完全性右束支传导阻滞;(3)电轴左偏。

肾活检病理

第一次肾活检(外院2022-05-20)

光镜   皮质肾组织3条。16个肾小球中3个球性废弃。余肾小球系膜区和血管袢较多HE淡染、PAS弱阳性、不嗜银、嗜亮绿均质物质分布(图1A),毛细血管袢开放好,节段外周袢见“毛刺”状嗜银物,囊壁节段增厚。肾小管间质轻度慢性病变,灶性肾小管萎缩、基膜增厚,间质纤维化+,少量单个核细胞浸润。间质及动脉壁亦见上述物质分布(图1B)。

免疫荧光   冰冻切片荧光染色观察肾小球7个。IgM+,沉积于肾小球系膜区及血管袢。λ轻链++,弥漫分布,呈团块状沉积于肾小球系膜区及血管袢、间质及间质动脉。IgG、IgA、C3、C1q、Fibrin、κ轻链阴性。

电镜   观察1个肾小球。肾小球节段系膜区增宽,系膜区未见电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放好,基膜内皮下、上皮侧均未见电子致密物沉积。肾小球足细胞足突广泛融合。高倍镜下动脉管壁见排列无序、无分枝的细纤维丝,直径8～12 nm。

其他   肾组织刚果红染色见肾小球、间质和间质动脉壁阳性,偏振光下见苹果绿双折光。

第二次肾活检(2023-07-31)

光镜   皮质肾组织2条。33个肾小球中4个球性废弃。余肾小球系膜区和血管袢较多HE淡染、PAS弱阳性、不嗜银、嗜亮绿均质物质分布,毛细血管袢开放好,节段外周袢见“毛刺”状嗜银物(图2A),囊壁节段增厚分层。肾小管间质轻度慢性病变,灶性肾小管萎缩、基膜增厚,灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落,间质纤维化+,少量单个核细胞、散在嗜酸性粒细胞、偶见浆细胞浸润。小叶间动脉弹力层增厚分层。间质及动脉壁亦见上述物质分布,多处受累动脉周围见炎细胞浸润和多核巨细胞形成(图2B、3A),肾小球及间质未见多核巨细胞。

免疫荧光   冰冻切片荧光染色观察肾小球3个,其中1个硬化球。IgA±、C3±、C1q±,局灶节段分布,呈团块状沉积于肾小球系膜区及血管袢。λ轻链++,呈团块状弥漫分布于肾小球系膜区及血管袢、间质及间质动脉。IgG、IgM、Fibrin、κ轻链阴性(图2D、2E)。

电镜   观察1个肾小球。肾小球系膜区增宽,低倍镜下多处系膜区见无定形的低电子密度物质,高倍镜下见排列无序、无分枝的细纤维丝,直径7～12 nm(图2C)。肾小球毛细血管袢开放好,节段袢内皮细胞增多,基膜厚320～480 nm,基膜上皮侧亦见类似纤维丝分布。肾小球足细胞足突广泛融合(70%～80%),胞质内见吞噬性溶酶体。

其他   肾组织刚果红染色见肾小球、间质和间质动脉壁阳性,偏振光下见苹果绿双折光(图2F)。免疫组化染色示间质部分炎细胞和多核巨细胞CD68阳性(图3B)。

病理诊断   伴多核巨细胞浸润的轻链型肾淀粉样变性。

中老年男性患者,肾脏损害表现为肾病综合征,无高血压及肾功能损害,血免疫固定电泳检查示λ型IgA单克隆免疫球蛋白条带;本院血游离轻链检查示λ游离轻链升高,κ/λ比值异常;骨髓流式细胞学见4.52%单克隆增生的浆细胞。首次外院肾活检诊断λ轻链型肾淀粉样变性。患者经积极化疗1年余后,血液学达非常好的部分缓解,但肾脏受累仍表现为肾病综合征。因患者强烈要求重新行肾活检,以重新评估肾脏病变及程度。再次行肾活检仍提示轻链型肾淀粉样变性,但与首次活检存在不同,此次可见肾间质多处动脉周围见大量的多核巨细胞浸润,并伴炎症反应。

肾活检病理在组织中观察到多核巨细胞常见于以下几种情况：(1)感染,如肾结核,其表现为干酪样坏死性肉芽肿,组织抗酸染色阳性。(2)药物过敏,这类患者有明确的用药史,临床常伴发热、皮疹、血嗜酸性粒细胞升高,组织学常表现为间质性肾炎。(3)结晶或异物反应,如草酸钙盐肾病、尿酸性肾病、胆固醇结晶栓塞性肾病,这些疾病往往肾活检组织中伴有典型的结晶存在,易于鉴别。(4)结节病,它是一种非干酪样坏死性肉芽肿性疾病,常累及全身多个脏器,其中肺部受累常见,与该例患者不符。(5)肾小管间质性肾炎葡萄膜炎综合征,是一种同时累及肾和眼的综合征,多发于儿童和青少年,女性多见。(6)血管炎,如抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性肾炎、抗肾小球基膜(GBM)肾炎。(7)抗肾小管基膜肾病,这类疾病肾组织免疫荧光染色可见免疫球蛋白在肾小管基膜沉积。(8)骨髓瘤管型肾病,它是由于异常的轻链蛋白在肾小管管腔内沉积所致,可见多核巨细胞形成并包绕在轻链蛋白管型周围,并非该病例的间质血管周围。本例患者多处间质动脉周围见多核巨细胞,且均包绕在淀粉样物质周围,不伴纤维素样坏死,临床不符合以上疾病的特点,因此主要考虑为淀粉样变性本身所致。

一般来说,淀粉样变性是一种少炎症反应性疾病。既往文献报道淀粉样变性组织活检中可见多核巨细胞浸润,但多见于淀粉样物质呈“肿瘤”样沉积的病例,而在肾脏轻链型淀粉样变性中并不常见[1-5]。Olsen等[5]报道9例伴多核巨细胞浸润的轻链型淀粉样变性,这些病例均在呈“肿瘤”样沉积的淋巴结或软组织中发现,其中5例为局灶型淀粉样变性,4例为系统性淀粉样变性。不同于的是,这9例患者中κ轻链型占44%。Watanabe等[1]报道122例肾淀粉样变性,其中仅1例见多核巨细胞。另一项纳入68例AA型肾淀粉样变性的研究中,19例(27%)肾间质和间质血管见到多核巨细胞,多核巨细胞浸润与肾功能和其他临床指标无明显相关性[6]。

多核巨细胞浸润在淀粉样变性中的作用和意义尚未完全阐明。既往文献报道电镜观察到多核巨细胞的胞浆内陷处、甚至胞质内存在淀粉纤维[5, 7-9]。有研究发现巨噬细胞能通过修饰淀粉样物质前体蛋白,促进淀粉样物质的形成[10-12]。另外,肾组织中系膜细胞作为能转化为巨噬细胞表型的细胞,也参与了肾淀粉样变性的形成[13]。但也有研究发现多核巨细胞能表达组织蛋白酶K,体外实验证实这些组织蛋白酶K在一定条件下能降解淀粉样物质[14]。近年来,越来越多的研究发现巨噬细胞/多核巨细胞可能参与了淀粉样物质的清除。尽管淀粉样变性患者组织中尚缺乏吞噬细胞参与淀粉样物质清除的直接证据,但多项动物实验已证实巨噬细胞、多核巨细胞以及中性粒细胞均可能参与了淀粉样物质的清除[15-16]。给小鼠皮下注射合成的人轻链型淀粉样蛋白原纤维,利用光学成像技术和组织学检查观察淀粉样原纤维在体内被摄取和溶解的情况,进而证实其周围的巨噬细胞/多核巨细胞内存在吞噬的淀粉样蛋白原纤维[15]。本例患者首次肾活检病理肾间质见多个动脉,但并无一处多核巨细胞形成,而患者经过多方案、高强度化疗之后,临床达非常好的部分缓解的情况下,间质动脉周围出现了大量的多核巨细胞,似乎也提示多核巨细胞并非是促进淀粉样物质的形成,而是辅助淀粉样物质的降解。患者9月6日复查尿蛋白2.79 g/d,血清白蛋白29.9 g/L,提示肾脏各项指标亦有所好转。

小结：本文报道1例罕见的AL型肾淀粉样变性患者治疗后重复活检提示,肾组织中出现大量多核巨细胞的病例,对巨噬细胞/多核巨细胞在肾淀粉样变性中的作用提供了新的证据,但还需进一步的研究去探索其具体意义。

引用本文

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号