VTE是一种复杂的(多因素)疾病，与获得性或遗传性血栓形成倾向与各种危险因素之间的相互作用相关。导致VTE发生的主要危险因素包括手术、因急性疾病住院、癌症进展期、神经系统疾病伴下肢瘫痪、养老院封闭管理、创伤或骨折、浅静脉血栓形成，以及妇女怀孕和产褥期、口服避孕药和激素治疗等^[1]。

2021年发表在《柳叶刀》（Lancet）杂志上的文章显示，VTE年发病率为1~2/1000人，也即每1000人中就有1~2个VTE患者。无论男女，VTE的发病率均随着年龄增长而升高，在高收入国家的发病率是低收入国家的4倍。据统计，全球每年约有1000万人深受VTE疾病的困扰，VTE已成为影响全球疾病负担的重要因素。研究还显示，无论是无诱因的VTE还是继发性VTE，患者的生存率都将随着随访时间的延长不断降低^[2]。

VTE作为一种经常复发的慢性疾病，其不良事件常包括与疾病相关的死亡、长期残疾，以及与抗凝治疗相关的大出血等。血栓形成后综合征和PE后综合征都是VTE的重要长期并发症，严重降低患者的生活质量，并造成巨大的经济负担。数据显示，欧洲每年在VTE治疗方面花费的费用高达15~33亿欧元，美国则高达70~100亿美元^[2]。

目前，虽然VTE的独立危险因素和复发预测因素，以及有效的一级和二级预防措施已经明确，但VTE的整体防控现状仍不乐观，改善患者长期预后仍任重道远。未来的探索应进一步明确VTE的预防和治疗目标，筛选从二级预防中获益更多的患者，有效减少VTE复发风险的同时，减少因治疗产生的出血风险。

关于VTE在急性期以及初始阶段3个月内的治疗，目前国内外专家已达成共识。但在3个月治疗期结束后，是否继续给予患者抗凝治疗以及采用何种延长治疗策略，成为目前国内外领域内专家广泛讨论的话题。

一项网络荟萃分析（Meta）纳入18项研究^[3]，18221例患者，分析比较了VKA、DOAC和抗血小板药物作为延长抗凝治疗后患者发生VTE症状性复发、大出血、净临床获益以及死亡情况。结果显示，所有治疗组（无论治疗采用DOACs、VKA还是舒洛地特）均较安慰剂/观察组患者降低VTE复发风险。同时，低剂量或标准剂量的VKA增加患者大出血风险，但DOAC没有增加。综合来看，标准剂量的VKA和低/标准剂量的DOAC临床净获益相当。

ELATE研究进一步证实标准剂量的VKA与低剂量VKA相比，降低VTE复发风险的同时，不增加大出血风险^[4]。ELATE研究是一项随机、双盲研究，纳入738例已采用华法林治疗≥3个月的无诱因VTE患者，将患者随机分为低强度华法林治疗（目标INR 1.5-1.9）或标准强度华法林治疗（目标INR 2.0-3.0），平均随访2.4年。结果显示，标准强度VKA和低强度VKA治疗VTE的复发风险分别为0.7和1.9/100年（HR 2.8, 95%CI 1.1-7.0，P=0.03），大出血风险无显著差异。这一结果提示，延长抗凝阶段用标准强度的VKA较低强度VKA具有更显著的获益。

为探讨利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、达比加群等DOACs用于VTE延长治疗阶段的获益与安全性，多项大型随机、双盲、对照临床研究开展，包括EINSTEIN CHOICE研究^[5]、AMPLIFY-EXT研究^[6]、RE-MEDY和RE-SONATE研究^[7]、Hokusai-VET研究^[8]，对照组为阿司匹林、安慰剂或华法林。这些研究证实，与对照组相比，DOACs用于VTE延长治疗阶段可显著降低VTE复发风险，且不增加出血风险。

表1 四种DOACs在VTE延长抗凝治疗中的研究结果

舒洛地特作为一种类肝素抗栓药物，主要由硫酸艾杜黏多糖和硫酸皮肤素两个成分组成，抗血栓作用较强，兼具保护内皮、抗血小板和抗炎作用，在VTE延长治疗阶段中同样表现出极具潜力的治疗价值。

SURVET研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验^[9]，共纳入欧洲7国43家医疗中心的615例患者，目的是探究舒洛地特预防深静脉血栓再栓塞的效果。患者为18岁以上首次发病的不明原因近端DVT或PE患者，入组前已接受3~12个月VKA治疗。患者被随机分配为两组，分别接受2年舒洛地特（2×250 LSU胶囊，Bid）或安慰剂，合并压力袜治疗。结果显示，与安慰剂相比，舒洛地特显著降低DVT患者慢性期血栓复发风险达50%，2年无严重出血事件，出血风险与安慰剂相当。安全性方面，每组各有两人发生非严重出血事件，治疗期间的安全性结果相当。以上结果提示，舒洛地特显著降低DVT患者慢性期血栓复发风险，不增加患者出血风险，用于DVT延长治疗是一种安全可靠的药物。

表2 SURVET研究治疗组和对照组患者发生的结局事件对比

首都医科大学附属北京积水潭医院

刘建龙 教授

首都医科大学附属北京积水潭医院血管外科主任，主任医师

1989年毕业于北京医科大学临床医疗系，2000年后专注于周围血管外科临床与科研教学

国家心血管专家委员会委员

国家卫健委能力建设与继续教育中心介入医学专家委员会静脉组长

北京医学会血管外科分会常委、血栓与止血分会副主任委员、创面修复分会副主任委员

北京围手术期研究会血管外科专家委员会主任委员

中国微循环学会理事

中国微循环学会血管外科专业委员副主任委员

血栓防治专家委员会主任委员

中国医师协会血管外科分会委员，静脉学组副组长

中国中西医结合学会血管外科分会常委

中国创新医院协会血管外科委员会常委

中国老年医学学会血管外科专业委员会常委

中国国际医疗保健促进会血管外科专业委员会常委

《中华血管外科杂志》编委，《中华损伤与修复杂志》编委，《中华普通外科杂志》编委、《中华解剖与临床杂志》编委、《山东医药》等审稿专家

梳理国内外指南推荐，展望VTE延长治疗前景

基于多项循证医学证据，2022年欧洲心脏病学会（ESC）《急性深静脉血栓的诊断与管理》指南将VTE的治疗阶段分成了三部分^[10]，即：初始治疗、长期治疗和延长治疗阶段。其中初始治疗3个月后都可被纳入延长期治疗阶段。对于该阶段的治疗，指南推荐主要以调整剂量的DOAC和VKA为主。若患者先前接受的是阿哌沙班或利伐沙班治疗，则在延长期治疗阶段可继续接受阿哌沙班（5mg bid或2.5mg bid大于6个月）治疗或利伐沙班（20mg od或10mg od大于6个月）治疗，但应做好剂量调整；若患者先前接受的是达比加群、依度沙班或VKA治疗，则在延长期治疗阶段可继续使用达比加群、依度沙班或VKA，无需调整剂量。

从该版ESC指南更新内容可以看出，VTE的延长期治疗管理已经从“一刀切”转变为“个性化”。也即，临床医生应在为患者制定延长抗凝治疗策略时，对患者进行个体化风险评估，同时考虑患者意愿、依从性等，综合考量后为患者选择合适的治疗方案。需要强调的是，针对VTE患者任何阶段的抗凝治疗，都需要寻求复发风险和出血风险之间的平衡，在VTE的延长治疗阶段也应遵循这一原则。

舒洛地特是类肝素类药物，具有血管内皮保护及抗栓作用，因此广泛应用于治疗各种静脉疾病，包括VTE，欧洲多项指南曾对舒洛地特进行推荐。《欧洲血管外科学会（ESVS）2021年静脉血栓管理临床实践指南》指出^[11]，对无诱因VTE患者停止抗凝治疗后，给予舒洛地特可降低VTE复发风险，且不会引起任何出血。2020年欧洲《下肢慢性静脉疾病管理指南—第二部分》指出^[12]，舒洛地特可作为中等或高DVT风险患者的延长预防方案药物，对于低复发风险患者，在患者愿意进行预防治疗的情况下，也可将舒洛地特纳入选择。

《常见静脉疾病诊治规范（2022年版）》和《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》等国内指南对舒洛地特的药理作用进行了描述^[13,14]。《中国血栓性疾病防治指南》（2018年版）指出^[15]，特发性中心型DVT抗凝疗程结束后，建议应用舒洛地特降低复发风险；顽固持久的下肢静脉溃疡，建议在局部护理和压力治疗的基础上，使用舒洛地特、七叶皂甙类或黄酮类药物进行治疗。2023年《下肢深静脉血栓形成后综合征腔内治疗专家共识》指出^[16]，药物治疗在改善下肢深静脉PTS临床症状和促进溃疡愈合方面，仅能用于压力治疗的补充或对压力治疗不能耐受的患者，其中舒洛地特可作为治疗药物之一。今年WHITE研究结果的公布，对VTE的长期治疗决策及舒洛地特在其中的治疗价值提供了更多的启示。相信未来随着更多研究的开展，以及VTE复发风险的个体化评估的推进，VTE整体防控工作会向着越来越好的方向发展。

参考文献

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2.Khan F, et al. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):64-77.

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5.Weitz JI, et al. N Engl J Med. 2017 Mar 30;376(13):1211-1222.

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12.Nicolaides A, et al. Int Angiol. 2020 Jun;39(3):175-240.

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14.中华医学会外科学分会血管外科学组. 中国血管外科杂志（电子版）, 2017, 9(4): 250-257.

15.中国血栓性疾病防治指南专家委员会. 中华医学杂志, 2018, 98(36): 2861-2888.

16.中国微循环学会. 血管与腔内血管外科杂志, 2023, 9(7): 769-777.