问题1：系统治疗的发展改变了晚期HCC的治疗格局，改善了患者的预后情况。随着研究的深入，系统治疗的探索正逐渐前移到早中期HCC，目前已得到一些初步数据。请您结合ESMO Asia年会的最新进展，谈一谈系统治疗在早中期HCC的研究进展和未来的发展前景？

张博恒教授：

局部治疗是早中期肝癌治疗的重要手段，手术、消融、介入等技术应用广泛，然而在局部治疗后患者仍然存在较高的复发或者进展的风险。近年来，肝癌系统治疗的选择日益丰富，从机制上来看，局部治疗与免疫和（或）靶向联合治疗，可以协同增效，为肝癌患者带来更好的生存获益。目前专家学者正在不断探索局部和系统治疗的多种模式的组合，相关数据不断更新，为早中期HCC的治疗提供了更多长期生存的可能。

对于早期肝癌，消融术后会引起免疫微环境的变化，联用免疫治疗可以进一步提高疗效。本次大会上，一项Ⅱ期临床研究¹公布了热消融联合PD-1抑制剂（替雷利珠单抗）在早中期HCC中的安全性。该研究共纳入了30例小肝癌患者（肿瘤数目≤2个，最大径＞2cm且≤5cm），没有出现三级以上的免疫相关的不良事件，结果提示消融联合免疫治疗是安全可控的。在今年ASCO GI会议上发表的另一项消融联合帕博利珠单抗治疗HCC的研究初步结果²显示了消融联合免疫治疗具有潜在的疗效：经过2周期帕博利珠单抗治疗，影像学评估ORR为13.3%，CR率达到6.7%。消融后中位至复发时间为16.43个月。然而这些研究样本量小，且为单臂设计，研究证据有一定的局限性，需要临床进一步探索。

肝癌围手术期系统治疗依旧是研究探索的热点。本次大会公布了两项系统治疗用于肝癌新辅助治疗研究的初步结果。一项研究³采用TQB2450（PD-L1阻断剂）联合安罗替尼新辅助治疗高危复发风险的HCC患者，共13例患者完成了术前治疗并接受了肝切除术，R0切除率为100%，pCR率为23.1%(3/13)。另外一项⁴为卡度尼利（PD-1/CTLA-4 双抗）联合FOLFOX方案的HAIC新辅助治疗可切除多结节性HCC，联合组9例中有8例患者达到MPR(肿瘤存活 ≤50%)。纵观目前肝癌新辅助治疗的研究，不同联合方案均取得令人鼓舞的短期疗效，但这是否能够转化为长期生存获益仍有待于进一步的观察。

同时，系统治疗的发展正在改变中期肝癌的治疗策略。中期肝癌最常用的治疗手段是局部治疗，然而也有部分患者并不适合此类治疗。此次大会发布了一项大型真实世界研究⁵，对于不适合局部治疗的中期HCC比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）与仑伐替尼一线治疗的疗效对比。研究共纳入了919例HCC患者，结果显示仑伐替尼和T＋A方案的中位OS分别为21.3个月和15.8个月，中位PFS分别为7.34个月和8.68个月,两者在疗效方面的差异均没有统计学意义。这项真实世界数据提示，即使是不适合手术的中期肝癌患者经过系统治疗后也可获得良好的疗效。当然，TACE作为中期肝癌最常用的局部治疗手段，与系统治疗的联合也被广泛探索。不久之前，Ⅲ期研究EMERALD-1研究⁶（TACE联合度伐利尤单抗±贝伐珠单抗治疗不可切除肝癌）的主要研究终点PFS获得阳性结果，与此同时，多项Ⅲ期研究比如LEAP-012⁷(TACE联合帕博利珠单抗和仑伐替尼)、TALENTACE（TACE联合T+A）和恒瑞的336（TACE联合双艾）等研究在中期肝癌的探索正在进行中，期待具体结果数据的公布，为中期肝癌带来全新的治疗格局。值得注意的是，中期肝癌的异质性很大，未来还需要进一步细分人群，针对不同的人群去选择合适的治疗方案。

这些研究结果表明，系统治疗在早、中期HCC的治疗中具有重要的潜在价值，有望改写早中期肝癌的治疗格局，未来可期！

问题2：晚期HCC的系统治疗一直是临床医生关注的热点，从不同维度深入探索HCC系统治疗的最佳治疗布局及疗效预测是当下最热门的探索方向，请问今年ESMO Asia大会有什么值得关注的研究进展？这些研究进展将会对临床实践产生哪些影响？

张博恒教授：

系统治疗已成为晚期肝癌的标准治疗，可显著改善患者生存。此次大会上，研究者们对晚期肝癌系统治疗在真实世界中的应用继续进行了多角度的探索，进一步梳理了临床治疗经验。其中，在联合治疗风起云涌的时代，靶向单药在一线治疗是否还有一席之地，是大家非常关注的话题。一项在日本真实世界中对713例不可切除HCC患者使用仑伐替尼的临床数据汇总分析显示⁸，患者中位OS为1.38年（约16-17个月），这一数据有力地夯实了仑伐替尼在晚期HCC的治疗地位。另外，一项研究⁹评估了斯鲁利单抗（PD-1抑制剂）联合或不联合HLX04（贝伐珠单抗类似物）治疗晚期肝癌的有效性和安全性¹³，研究数据也与既往类似研究的结果相当。

系统治疗发展为肝癌患者带来良好疗效的同时，也带来了一些挑战，比如面对丰富的选择，针对不同病人如何选择最优的治疗是探索的重要方向，这需要我们在临床实践中多积累和多总结，不断加深对各种治疗方案实际治疗效果的理解，从而不断优化系统治疗模式。整体而言，肝癌个体化治疗的提出是临床医生在精准医学层面上的觉醒！

问题3：系统治疗在HCC的治疗中已经取得了长足发展，为此，寻找临床可用、患者可及的疗效预测手段尤为迫切，在本次大会中针对系统治疗有哪些疗效预测的研究成果发布，请您谈谈这些研究成果对临床实践将带来哪些影响？

张博恒教授：

综合治疗和精准治疗是HCC未来发展的方向。但可惜的是，现在可直接用于指导患者治疗选择的生物标志物或者基因检测结果比较少，且都尚未能够应用于临床。因此，在这一方面我们需要更多的探索，为了能够更好地去筛选各种治疗的获益人群。

MSI-H、PD-L1表达、TMB-H是在多种实体肿瘤中已经成为公认的免疫获益预测生物标志物。但在肝癌领域，尚无公认的免疫疗效预测生物标志物。为此，研究者在该领域进行了大量的探索。既往荟萃分析¹⁰显示，病毒相关的HCC患者接受免疫治疗可以获得更好的疗效，也有大量的研究¹¹通过基因组构建相关预测指数以期提供全新的量化工具¹⁵。外周血中可检测的生物标志物包括甲胎蛋白、C反应蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、ctDNA、CTCs和免疫细胞等，具有微创取材的巨大优势¹²，本次大会的一项研究¹³对2018年10月至2021年11月接受免疫靶向联合治疗的aHCC患者基线和初始治疗后第3周的NLR水平以及基线血清细胞因子进行了动态测量分析。在132例患者中，基线高NLR与PFS和OS存在负相关，提示NLR可作为独立的预后因子预测晚期肝癌患者对一线靶免治疗的反应。

一直以来，短期疗效的获益与OS的延长是否相关也存在着争议。在今年大会上，一项研究¹⁴首次对晚期HCC一线治疗中OS与肿瘤缩减率（DpR）和持续时间（DoR）的关系进行了相关性分析：靶免联合治疗组的6个月界标分析显示，有肿瘤缩小的人群 (DpR<0%)的OS优于无肿瘤缩小的人群(DpR≥0%)。在12个月界标分析中观察到相似的趋势。DoR-OS的散点图显示DoR也与OS相关。从这个研究中可能看到DpR和DoR可能都是衡量治疗有效性的额外结果指标。然而该研究只是一种提示，仍需更多的数据去验证。

总之，肝癌病因复杂，是一种在各种慢性、感染性或代谢性基础疾病背景下发生的恶性肿瘤，这一特征使得单一的生物标志物可能无法很好地预测疗效。肝癌的免疫治疗预测探索仍处于起步阶段，仍有大量的临床需求未被满足。但目前所公布的数据也有助于筛选潜在的免疫获益人群，为未来HCC的精准治疗提供临床依据。

肝癌的综合治疗是一个非常大的话题，近年来，我们越来越强调多学科综合治疗的重要性。多学科诊疗手段的运用和不同治疗模式的引入，为HCC患者的治疗提供了更广阔的选择空间。随着研究的不断深入，系统治疗能否重塑早中期肝癌的治疗格局，在晚期肝癌中能否实现精准治疗，将是未来的探索热点。