刘辉国教授:生物制剂作为支气管哮喘新型治疗手段，受到广泛关注，但其临床应用案例有限，且多源于既往多中心临床研究，故目前仍存在诸多问题尚未解决。

首先，生物制剂存在个体差异性，并非所有重度哮喘患者均可考虑应用生物制剂。目前生物制剂主要靶向IgE、IL-4R、IL-5/IL-5R等细胞因子或细胞因子受体，故对2型炎症介导的支气管哮喘患者疗效更佳，其中抗IL4R单抗对2型炎症共病的患者也可发挥显著疗效。

此外，生物制剂种类繁多，不同生物制剂其适应症存在细微差别，其所适用的疾病可能略有不同，仍需进一步深入探讨。哮喘患者可表现为IgE水平升高、嗜酸性粒细胞水平升高，还有患者表现为呼出气一氧化氮（FeNO）水平升高。此外，部分患者合并鼻窦炎、鼻息肉或过敏性鼻炎，那么不同类型的生物制剂在哪些人群中临床受益最为显著，仍需继续探索。例如度普利尤单抗，对具有如特应性皮炎（AD）/鼻窦炎等合并症的人群具有一定治疗优势¹。

其次，生物制剂的可及性问题也需注意。生物制剂成本相对较高，这可能限制了其在广泛人群中的应用。而如前文所言，生物制剂作为重度哮喘治疗的一种选择，并非每个重度哮喘均可从中获益。当对生物制剂疗效期望过高，但临床应用未达到理想效果时，患者产生的希望落差也值得注意。故应在应用前对生物制剂的获益人群进行评估。此外，尽管生物制剂安全性良好，但在长期使用时，仍需进一步观察其安全性及耐受性。

最后，生物制剂在特定患者群体，如合并其他2型炎症性疾病的患者，如何使用生物制剂，以及生物制剂剂量如何调整，仍需进一步观察，以确定最佳治疗方案。而在生物制剂治疗的同时，还需探索生物制剂与其他治疗药物的综合治疗策略，以实现更全面的疾病管理。

刘辉国教授:生物制剂目前主要适应群体为重度哮喘，尤其是2型炎症为主的重度哮喘患者。故在临床应用中需识别何为重度哮喘。一般而言，重度哮喘患者为经规范化治疗，哮喘症状仍不能控制，或是急性发作频繁，或肺功能无改善，或需长期使用全身糖皮质激素治疗的哮喘患者。

对于上述患者，应用生物制剂（包括度普利尤单抗）可显著降低重度哮喘急性发作风险，风险下降可达50%甚至更高，尤其在降低住院治疗的急性发作风险方面，疗效更为显著³。如一项纳入了2400名患者的真实世界研究显示，度普利尤单抗可降低哮喘急性发作风险达44% (IRR, 0.56; 95% CI, 0.47-0.57; P = <0.0001) ⁴。

生物制剂第二个优势在于，其可减少全身性糖皮质激素（SCS）依赖，正如之前反复强调应用哮喘经典治疗方案后，哮喘症状仍未得到有效控制，甚至急性发作更为频繁，对于此类患者强的松用量可达5~10mg，甚至更高，而长期应用糖皮质激素时，不良反应明显。在应用生物制剂后，可明显改善SCS依赖，在有效控制哮喘症状的前提下，减少SCS剂量⁴。

除此之外，生物制剂还可改善哮喘的临床症状，包括哮喘控制测试（ACT）评分及哮喘控制问卷（ACQ）评分。大部分应用生物制剂治疗的哮喘患者，胸闷、喘息等临床症状明显改善，生活质量显著提高⁵。

最后，生物制剂在改善肺功能方面表现出众。对于部分重度哮喘患者，其肺功能很难恢复到正常水平，在使用生物制剂后，发现第1秒用力呼气容积（FEV1）等肺功能水平改善，可达150~250ml。尽管从数字上看，差异不大，但对于哮喘患者而言却意义重大。

如在一项评估度普利尤单抗治疗2型哮喘患者有效性与安全性的三期临床研究——QUEST研究中，度普利尤单抗组治疗第2周即可显著改善FEV1治疗效果持续52周，这证明了度普利尤单抗可快速且持续改善哮喘患者肺功能（图1）。而在具有一种以上2型炎症生物标志物水平升高的患者中，度普利尤单抗改善肺功能的效果亦显著。

其中FeNO≥25ppb+EOS≥300cells/μL组（n=179）的患者在度普利尤单抗200mg q2w治疗52周后，FEV1相较基线的改善甚至达到了550mL⁶（图2）。

图1：在ITT人群中，度普利尤单抗可快速且持续改善哮喘患者肺功能

图2 度普利尤单抗可持续改善一系列2型炎症型哮喘患者的肺功能

目前，生物制剂在哮喘治疗中已初现锋芒，而未来，我们仍需对其在控制哮喘症状、哮喘急性发作及实现临床完全缓解等方面继续探索。

刘辉国教授:同样适用，如何管理生物制剂的治疗地位，尤其对于合并其他2型炎症性疾病、过敏性疾病的患者，此时应用生物制剂疗效是否事半功倍，值得大家思考。

最后，生物制剂还需进行更广泛的临床应用与探索。目前生物制剂的主要探索方向为2型炎症为主的支气管哮喘，但对于慢阻肺或间质肺患者，生物制剂可能也发挥一定治疗效果，对于此类呼吸系统疾病，生物制剂的临床探索值得关注。此外，生物制剂在特应性皮炎等其他专科领域已获批使用，那么对于其他专科疾病，抗IL-4R、抗IL-5/5R等生物制剂是否同样适用，也值得进一步探索^7-10。

总而言之，生物制剂在治疗2型炎症相关性疾病，未来仍需结合临床疗效、安全性及实践，进一步优化、扩展，实现更加精准的治疗。