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慢阻肺是一种异质性和复杂性疾病,越来越多学者开始探索慢阻肺生物标志物及个体化治疗,多项大型临床研究的事后分析将外周血嗜酸性粒细胞(EOS)推向了研究前沿。有学者提出EOS水平可作为慢阻肺患者的生物标志物及单克隆抗体治疗靶点,EOS引发的相关气道炎症可增加急性期加重,其对吸入性糖皮质激素(ICS)治疗有反应。目前的研究证据能否支持EOS广泛应用于慢阻肺患者的临床治疗中?临床医生应如何将最新研究证据用于慢阻肺患者?
为了更好地了解EOS对慢阻肺治疗的作用,我们特邀请中山大学附属第三医院杨宏志教授、湖北省第三人民医院刘新年教授、湖南省株洲市中心医院黄彭教授、福建省老年医院王集红教授、厦门医学院附属二院呼吸病医院谢臻瑜教授分别进行点评。
“有用”论 VS “无用”论
EOS对慢阻肺治疗的作用[1],主要体现在以下几点:第一,EOS计数的临床应用。从慢阻肺的炎症表型来看,EOS作为一种容易获得、稳定且可重复使用的生物标志物,可以通过不断测定来评估临床治疗结果和治疗疗效;根据不同的阈值将患者分为低(<150 / mL)、中(≥150 / mL)或高(≥300 / mL)水平EOS炎症以评估临床结果和对治疗的反应,从而用于调整临床决策并进行个体化精细治疗。第二,EOS指导急性加重的治疗。对于急性加重期的患者,以EOS水平来指导患者糖皮质激素的治疗,能够缩短全身糖皮质激素暴露时间,降低高血糖发生率。第三,EOS指导维持治疗ICS的选择。三项大型随机对照试验的事后分析显示,ICS反应与EOS增多程度直接相关;此外,2019年慢性阻塞性肺疾病全球建议ICS使用初期或随访评估中需测量EOS计数。第四,EOS炎症和靶向疗法。既往研究显示,单克隆疗法可导致EOS升高,从而患者急性加重风险降低。
EOS用于指导慢阻肺治疗的顾虑[2],主要体现在以下几点:第一,既往频繁急性加重史的临床试验人群与一般慢阻肺人群之间的偏差,上述事后分析是基于基线EOS水平一次测量、频繁急性加重、既往使用ICS联用支气管扩张剂患者进行的随机对照试验;鉴于上述临床试验人群数据与一般慢阻肺人群具有意想不到的偏差,因此仅凭急性加重史很难确定EOS水平对病情加重预测的独立作用。第二,观察性队列研究中EOS水平与慢阻肺急性发作频率、死亡风险的关系并不确切,如对CHAIN队列中424例慢阻肺患者和67例无慢阻肺吸烟者,以及BODE队列中308例慢阻肺患者在2年内进行了三次EOS测量,研究结果显示慢阻肺患者与对照组之间的EOS水平无差异。第三,EOS水平测定及独立指导价值尚不明确,EOS存在波动性,合并症、性别、种族、运动、昼夜变化、进食等对EOS水平影响尚不清楚,同时EOS水平对于指导药物治疗以预防慢阻肺患者病情加重的独立价值也需要进一步探索。
精彩点评:
结合临床实践,展现专家视角
杨宏志教授
杨宏志 教授
湖北省中医院
副主任医师 硕士研究生导师
湖北省中医院呼吸内科(肺病科)专科主任
中华中医药学会肺系病分会委员
中华中医药学会治未病分会委员
中国中药协会呼吸病药物研究专业委员会委员
湖北省预防医学会过敏病预防与控制专业委员会副主任委员
武汉医师协会变态反应分会常务委员
湖北省中医药学会肺系病专业委员会秘书
湖北省病理生理学会呼吸专业委员会基层呼吸联盟委员
世界中医药学会联合会慢病管理专业委员会常务理事
GOLD2019指南新增EOS与慢阻肺的章节,强调了EOS在慢阻肺治疗中可能发挥的作用,GOLD2020指南虽提到目前尚未有充足证据推荐EOS用于预测慢阻肺患者急性加重风险,但在治疗上仍旧把EOS水平作为ICS强烈支持、考虑使用或者反对使用的依据之一。因此,对于慢阻肺治疗方案选择或调整,EOS水平起到是参考作用,而非决定作用;对于治疗方案是否包括ICS,EOS水平具有一定的指导意义,但并不意味EOS水平高患者一定从含有ICS治疗方案中获益更多。
鉴于慢阻肺的临床表现、病理生理机制均存在异质性,目前尚未有完善标准化治疗策略,慢阻肺防治管理是评估、调整、再评估、再调整的循环管理过程。虽然EOS的临床常用阈值水平目前尚待验证及慢阻肺患者EOS升高机制尚不清楚,EOS水平对于慢阻肺循环管理方案调整是有一定临床指导价值。结合急性加重风险的临床评估,可协助临床医生评估在常规治疗中加入ICS后出现有益反应的可能性,从而达到早期控制气道炎症及提高治疗成功率的目的。
刘新年教授
刘新年 教授
湖北省第三人民医院呼吸科
副主任 主任医师
武汉市医学会呼吸专业委员会委员
湖北省中西医结合学会呼吸分会委员
湖北省中医中药学会肺系病专业委员会委员
EOS存在于慢阻肺患者中的气道和血液循环中。越来越多的证据表明,EOS在10%-40%慢阻肺患者中扮演重要角色。目前已有研究初步确定了四种截然不同的慢阻肺加重类型,它们分别是:以细菌为主、以病毒为主、以EOS为主以及某一特定的 “寡免疫性”的炎症。
对EOS型为主的患者应用糖皮质激素治疗,可以减少抗菌药物的耐药性。将EOS作为慢阻肺激素治疗的标志物,慢阻肺全身激素的使用可能会减少49%,但不会导致患者症状明显加重和增加治疗失败的风险。因此以外周血EOS增多为主的慢阻肺,以EOS为导向选用激素治疗有效。
黄彭教授
黄彭 教授
株洲市中心医院呼吸与危重症医学科
一病区主任 副主任医师
曾在德国门兴格拉德巴赫市玛利亚医院呼吸病中心、北京市呼吸病研究所深造
在国际﹑省级刊物上发表论文多篇
在临床实践中,单一EOS水平不可用于决定是否启动或撤除ICS治疗,此外还需要联合肺功能、既往史、合并症等进行综合评估。GOLD2020指南推荐,仅EOS>300/μL且有急性加重史的患者能从ICS治疗中获益更多,该推荐对于慢阻肺治疗具有借鉴意义。
未来可探索形成模型或评分体系来指导ICS使用,该模型或评分可纳入哮喘家族史、吸烟史、支气管舒张实验、痰嗜酸粒细胞、血嗜酸粒细胞含量、发作频率等临床指标,从而指导个体化治疗方案的制定。
王集红教授
王集红 教授
福建省立医院北院
呼吸与危重症医学科主任 主任医师
福建省医学会呼吸分会委员
福建省中西医结合学会呼吸分会委员
福建省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
在预防慢阻肺急性加重上,ICS给患者带来一定获益,但并非所有慢阻肺患者均可获益。既往频繁或严重加重病史患者临床试验数据的事后分析提示,EOS水平升高至多表明对基于ICS的治疗和生物抗嗜酸细胞治疗具有更好的反应。需注意的是,仅凭急性加重史很难确定EOS水平对病情加重预测的独立作用,而且社区慢阻肺患者常伴合并症,合并症可能改变慢阻肺患者的EOS水平、并使EOS水平变得复杂,因此该研究结果不能直接用于慢阻肺患者中。
在将EOS水平批准直接广泛应用于临床治疗前,仍需要解决许多不确定因素。慢阻肺患者病情加重管理中需要一种生物标志物,尤其是一种易于获得且易于测量的生物标志物,希望在将来的随机对照试验中能获得EOS水平相关的更多数据来填补这一空白。
谢臻瑜教授
谢臻瑜 教授
厦⻔医学院附属第⼆医院呼吸病医院
副主任医师
厦⻔医师协会呼吸医师分会第⼀届委员会委员
厦⻔康复学会呼吸康复分会第⼀届委员会委员
GOLD2020指南推荐,慢阻肺稳定期管理及急性加重期治疗均可采用EOS水平作为生物标记物,同样在临床实践中,一直根据EOS水平指导慢阻肺治疗。通过双方观点对比来看,EOS作为多种预测慢阻肺稳定期及急性加重期的指标之一,相较其他指标具有特异性,特别是对于慢阻肺合并哮喘、慢阻肺急性加重风险预测、慢阻肺治疗中吸入及口服激素是否获益及疗程、指导生物制剂应用,EOS均有其特定意义。针对EOS界值的鉴定,不同研究有不同结果,其应用价值仍需要深入分析。
总结
慢阻肺的不同表型和异质性近几年才被学者所重视,多个大型临床研究事后分析结果不尽相同。EOS对慢阻肺治疗方案的制定具有指导意义,且具有一定的特异性,未来应开展更多的前瞻性临床研究和真实世界研究来探索EOS水平辅助临床决策,从而联合其他指标有效应用于慢阻肺患者个体化治疗的制定。
(杨宏志、刘新年、黄彭、王集红、谢臻瑜教授审校)
参考文献:
1. Wade RC, Wells JM. Point: Are eosinophils useful for the management of COPD? Yes. CHEST. 2020, 157(5): 1035-1075.
2. Criner GJ. Counterpoint: Are eosinophils useful for the management of COPD? No. CHEST. 2020, 157(5): 1075-1077.
3. James D.et al. Withdrawal of Inhaled Corticosteroids in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A European Respiratory Society Guideline.2020.
MCC号OTH20092570有效期2021-09-18,资料过期,视同作废。
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