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作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组 汤晗 苏娅
脑出血后不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）已成为脑出血患者长期不良功能结局以及死亡的主要原因，目前亟需新型治疗方案来降低脑出血患者（尤其是脑出血早期未接受抗栓治疗阶段）发生MACE的风险[1]。秋水仙碱是一种方便、廉价的抗炎药物，目前已有多项大型临床试验探索秋水仙碱对心脑血管疾病的二级预防作用[2-4]。前期基础研究表明，在胶原酶诱导的啮齿类动物脑出血模型中，口服秋水仙碱未增加血肿体积，并可减少血肿周围炎症反应[5]。
基于此，来自加拿大麦克马斯特大学的Katsanos教授团队开展了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅱ期试点研究，旨在评估对于合并动脉粥样硬化（或存在动脉粥样硬化危险因素）的自发性脑出血患者，口服秋水仙碱预防心脑血管事件的可行性，并在2025年欧洲卒中大会上报告了研究结果。
1. 48h内的自发性脑出血
2. ①症状性冠状动脉、外周动脉和/或颈动脉疾病史（重度动脉粥样硬化性血管疾病）或
②影像学证实存在导致任何程度狭窄/闭塞的颅外或颅内动脉粥样硬化病变，或主动脉弓斑块最大厚度≥1mm（中度动脉粥样硬化性血管疾病）或
③两个及以上动脉粥样硬化危险因素（≥60岁、高血压、血脂异常、糖尿病、慢性肾脏病、缺血性卒中病史或吸烟）（轻度动脉粥样硬化性血管疾病）
3. 签署知情同意
1. 继发性脑出血
2. 炎症性肠病或慢性腹泻
3. 肝硬化或严重肝功能不全
4. 肾功能不全 (eGFR <15mL/min)
5. 正使用强效CYP3A4抑制剂
6. 已知对秋水仙碱过敏或敏感
7. 临床急需使用秋水仙碱治疗，分配至安慰剂组不符合伦理要求
8. 妊娠或哺乳期妇女
9. 无法遵守研究方案要求
10. 入组时预期生存期不足6个月
11. 与研究中心存在依赖关系
受试者招募率（目标10例/中心/年）
1. 6个月时的受试者保留率（目标＞90%）
2. 12个月时的用药依从性（以既往配药、随访时分发的药物为计算基础，指受试者在本次随访时报告服用了预设剂量的80%-125%，且在本次随访前未报告死亡或永久停药）（目标＞75%）
急性脑出血后口服秋水仙碱的安全性与有效性
预计纳入100例患者，1:1随机化至秋水仙碱0.5mg/d组及安慰剂组，随机化后10±3天行MRI检查。招募阶段预计持续24个月，研究共持续30个月。
研究在加拿大共11家中心开展，自2022年8月4日开始至2024年3月20日结束。主要终点方面，平均招募率为8.9例/中心/年，表明后续的多中心III期临床试验很可能-明确可行。
研究共纳入100例患者，其中秋水仙碱组52例，安慰剂组48例。人口学特征方面，两组基线年龄相似，分别为秋水仙碱组68.1±11.3岁 vs安慰剂组67.9±14.5岁；男性分别占比67% vs 50%。脑出血至随机化时间方面，秋水仙碱组和安慰剂组分别为34±13小时和36±11小时。两组各有25%的患者为脑叶出血；对于基线脑出血体积小于30mL的患者，秋水仙碱组和安慰剂组分别占比81% vs 65%。
中位随访364天（秋水仙碱组372天 vs. 安慰剂组337天），次要终点方面，6个月时的受试者保留率为92%（秋水仙碱组91% vs. 安慰剂组93%），12个月时的用药依从性为97%（秋水仙碱组100% vs. 安慰剂组93%），均达次要终点。
探索性终点方面，秋水仙碱组和安慰剂组永久停药的患者分别有14例 vs 13例，随机化至永久停药的中位时间分别为64天 vs 49天（p=0.94）。
安全性方面，秋水仙碱组和安慰剂组的全因死亡率分别为13.5% vs 10.4%，全因住院率分别为15.4% vs 12.5%，任意严重不良事件发生率为15.4% vs 6.3%，任意不良事件发生率为40.4% vs 29.2%。具体而言，秋水仙碱组和安慰剂组的主要胃肠道不良事件发生率为0.0% vs 2.1%，症状性感染发生率为17.3% vs 10.4%，症状性血肿扩大发生率1.9% vs 0.0%，颅内出血发生率为0.0% vs 4.2%。
有效性方面，秋水仙碱组和安慰剂组主要心血管不良事件发生率分别为11.5% vs 10.4%（HR1.22，95% CI 0.37-4.01，p=0.7435），心血管性死亡的发生率分别为11.5% vs 8.3%，6个月时的不良功能预后（mRS评分3-5分）比例分别为31.8% vs 29.5%。两组受试者均未发生缺血性或未分类卒中、心肌梗死、接受血运重建术、经复苏的心搏骤停。
CoVasc-ICH研究表明，急性脑出血后早期使用秋水仙碱未导致严重安全性问题，试验中永久停药率在早期集中发生，可能与疾病严重程度相关，而非药物本身毒性。该研究证实了秋水仙碱用于治疗急性脑出血患者的多中心随机对照临床试验具有良好的可行性，为其后探索秋水仙碱治疗急性脑出血患者的有效性和安全性的III期临床试验（CoVasc-ICH2）提供了理论和实践依据。
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