孙铁英教授首先介绍了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物的药理学特点。ACEI作为高血压治疗药物而被大家熟知，目前已有ACEI药物近20种，其功能基团主要为羧基、巯基和磷酸基三种。羧基是大多数ACEI的功能基团，卡托普利和佐芬普利等少数ACEI药物带有巯基，目前上市药物中福辛普利带有磷酸基。

ACEI药物通过上述功能基团与血管紧张素转换酶(ACE)活性的锌配位体结合来发挥如下作用：① 抑制循环中肾素-血管紧张素Ⅱ系统；② 抑制组织和血管的肾素-血管紧张素系统；③ 减少肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素；④ 减少内皮系统形成内皮素；⑤ 抑制缓激肽（BK）分解失活并促进前列腺素的生成；⑥ 减少醛固酮的分泌。所有ACEI药物不仅具有降压效应，还可以改善心室重塑，减少蛋白尿。

孙铁英教授指出，咳嗽是ACEI药物常见不良反应之一。据美国胸科医师学会（ACCP） 循证医学临床实践指南报告，ACEI诱发咳嗽发生率为5%~35%，因国家和地区、种族、性别、ACEI药物不同，ACEI诱发咳嗽发生率存在较大差异。

相关研究显示，ACEI诱发咳嗽发生率在尼日利亚成人中发生率为27%，其中女性发生率（43%）明显高于男性（17%）。而波兰成人ACEI诱发咳嗽发生率为7.1%。美籍华人在使用ACEI药物后咳嗽发生率是美国一般人群的2倍。巴基斯坦的一项研究调查了123例使用ACEI时长至少1个月治疗高血压的慢性咳嗽（＞14 d）患者，其中48人只使用ACEI药物（图1）。其研究结果显示较高的身体质量指数（BMI）、吸烟和使用ACEI起始到咳嗽出现的长时间间隔是ACEI诱发咳嗽的影响因素。但也有其他研究人员发现，ACEI诱发咳嗽与年龄、性别和ACEI剂量无关。

图1  48例只使用ACEI药物的咳嗽患者的临床特征（图片来源于Demographic and Clinical Characteristics of Patients Presenting With Angiotensin-converting Enzyme Inhibitors Induced Cough）

叶阮健等人发现我国高血压患者使用ACEI药物后有37.8%患者产生咳嗽。此外，相关荟萃分析结果显示，中国人群中使用ACEI药物后诱发咳嗽的风险是非ACEI药物的5倍。与60岁以下的慢性咳嗽患者相比，我国60岁及以上的慢性咳嗽患者中由于ACEI和胃食管反流病（GERD）诱发咳嗽的发生率较高。孙铁英教授提示，对于既往出现过或现在有可能是ACEI诱发咳嗽的患者，建议选择其他降压药物替代ACEI药物治疗原发病。

在我国学者发表的一篇综述中，不同ACEI诱发的咳嗽发生率也不尽相同（表1）。一项随机双盲研究结果显示，临床上常用的四种ACEI药物西拉普利、依那普利、咪达普利和培哚普利的药物性咳嗽发生率分别为22.86%、21.95%、13.16%和10.96%。但也有研究显示依那普利和咪达普利诱发咳嗽发病率分别为44%和66%，且两种药物控制血压效果无明显差异。

孙铁英教授指出，现实中药品说明书中存在低估ACEI诱发咳嗽发病率的现象。一项纳入125项研究、198130例患者的系统性综述显示，依那普利实际诱发咳嗽率比药物标签/说明书报告咳嗽发生率（1.3%）高出近8倍。因此，孙铁英教授认为在实际工作中，临床医师不能仅根据药品说明书等材料而忽视ACEI药物诱发咳嗽的发生。

表1 有关ACEI咳嗽发生率比较（表格摘自《血管紧张素转换酶抑制剂的研究进展》）

孙铁英教授介绍，咳嗽感受器分为快适应感受器（RAR）纤维、慢适应感受器（SAR）纤维和无髓鞘C纤维等（图2），有些感受器是机械感受器，有些是化学感受器。这些位于喉及气管、胸膜、膈肌、食管和胃的咳嗽感受器通过迷走神经将刺激传入髓质和孤束核的咳嗽中枢，然后通过脊髓传出，最终传至喉、气管和支气管引起咳嗽。咳嗽反射的感受器和传入神经都有大量的辣椒素受体（TRPV1），辣椒素的刺激也可通过速激肽及速激肽拮抗剂促使咳嗽发生。

图2 咳嗽反射的解剖学基础

病毒感染、非特异性刺激、气道非酸性反流及慢性声带矛盾运动可导致气道黏膜下层炎症反应和气道重塑，进而炎症细胞和炎症因子增多，气道壁杯状细胞增生，上皮下层纤维化和血管增多的作用下对气道黏膜造成持久性损伤，从而导致TRPV1暴露增多表达上调。这将进一步促使释放神经肽，引起气道神经源性炎症诱发咳嗽反射。孙铁英教授认为，这一系列通路必须及时打破以避免慢性咳嗽或者顽固性咳嗽的发生。

孙铁英教授认为，ACEI诱发咳嗽发病机制主要从生理病理学和遗传学两方面考虑。

1.    神经递质及炎性介质

ACEI诱发咳嗽的重要神经递质包括BK、P物质、组胺和NO，炎性介质包括PG和血栓素（TX）等，通过ACE-BK-炎性介质通路和ACE-BK-速激肽通路诱发咳嗽（图3）。

图3 ACE-BK-炎性介质通路和ACE-BK-速激肽通路

2.    基因多态性

2001年，日本学者发现ACEI诱发咳嗽与ACE基因插入/缺失（I/D）多态性之间的联系，ACEI诱发咳嗽还可能与调节BK的组织水平调节有关。2011年，进一步的遗传学研究证实，ACE、ABO血型和缓激肽B2受体（BDKRB2）基因可以影响ACEI诱发的咳嗽。目前研究人员认为ACE、BK受体和速激肽受体基因多态性影响ACEI诱发咳嗽的发生。

孙铁英教授认为，ACEI诱发咳嗽最主要的临床表现是持续性干咳，其特点包括以下5个方面：

① 药物应用后咳嗽出现的时间：一般在使用第一剂药物后数小时，部分患者在数月后。

② 药物停用后咳嗽消失的时间：一般为1~4周，但少数患者可达3个月。

③ 咳嗽的危险因素为：女性、吸烟者、伴有基础疾病如COPD、哮喘或既往患有结核。

④ 咳嗽出现与消失有相关性：研究人员发现，ACEI开始治疗5 d内出现咳嗽（早发相咳嗽）的患者，停药后4周内咳嗽即开始逐渐消退；如果咳嗽出现在6~10 d内，19.4%的患者停药后4~8周咳嗽才消退；如果咳嗽出现更晚（晚发相咳嗽），30.4%患者在停药8周后咳嗽仍然持续。

⑤ ACEI诱发咳嗽日夜均可出现，夜间、平卧位更为明显，部分患者咳嗽剧烈可出现气喘，常规对症药物治疗后病情无好转。

孙铁英教授指出，由于接诊医生病史询问未能提供有关使用ACEI药物史，或者专科医生不了解ACEI药物诱发咳嗽，或者患者本身患有慢性支气管疾病被误诊为急性发作，在临床工作中ACEI诱发咳嗽有延误诊断的情况出现。

对于ACEI诱发咳嗽的治疗，首先是停用ACEI药物，咳嗽通常会在4~7d内开始改善。但需要注意由于再次使用ACEI时咳嗽复发率高，因此孙铁英教授建议使用ACEI降压效果较好的患者改用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）进行降压治疗。

《中国医学论坛报》整理，孙铁英教授审阅

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