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近十年来首个重大突破！FIBRONEER-IPF Ⅲ期研究达到主要终点，结果登顶NEJM!

2025-05-19作者：liuy资讯

近日，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）就nerandomilast，一种新型的口服选择性PDE4B抑制剂，治疗特发性肺纤维化（IPF）的Ⅲ期临床试验——FIBRONEER-IPF研究的52周结果发表文章《Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis》¹。文章指出，FIBRONEER-IPF研究是IPF领域近十年来首个达到研究终点的Ⅲ期试验，研究结果表明，在52周的治疗时间内，nerandomilast组较安慰剂组用力肺活量（FVC）下降幅度更少，且nerandomilast具有可接受的安全性。

分层拓维︱FIBRONEER-IPF研究设计亮点解析

FIBRONEER-IPF（NCT05321069）是迄今为止IPF领域已达研究终点的规模最大的Ⅲ期临床研究^1-6，共计纳入来自全球30多个国家和地区、332个中心的1177名IPF患者，按照1:1:1的比例随机接受nerandomilast 9mg、18mg或安慰剂每日两次治疗，旨在评估nerandomilast单药或与背景抗纤维化药物联合治疗IPF患者在至少52周时的有效性和安全性¹。

^R,^{根据背景抗纤维化药物使用情况（尼达尼布/吡非尼酮}^vs^无^{）进行分层随机化。*每12周进行一次访视，直到最后1例患者完成52周的治疗。}

图1. FIBRONEER-IPF研究设计

从精准分层到广泛纳排，FIBRONEER-IPF在研究设计方面的诸多亮点为其构建更贴近临床的IPF证据体系提供了坚实的基础：

➤根据背景抗纤维化治疗分层，为IPF患者单药治疗和联合治疗策略开辟了新的方向

基线时，77.7%的患者接受背景抗纤维化治疗（45.5%使用尼达尼布，32.3%使用吡非尼酮），22.3%的患者未接受背景抗纤维化治疗¹。

无论是否接受背景抗纤维化治疗，患者的基线人口统计学特征相似¹；但疾病特征方面，接受背景抗纤维化治疗的患者在基线时病程更长、疾病更严重⁷。

➤年龄和肺功能纳入标准涵盖较广泛的患者群体，更能代表真实世界中的IPF患者特征

FIBRONEER-IPF研究纳入了年龄≥40岁，FVC占预计值%≥45%，一氧化碳弥散量（DLco）占预计值%≥25%的IPF患者¹。

与以往的IPF临床试验^2,3相比，本研究的年龄和肺功能纳入标准涵盖了更广泛的患者群体，年龄和FVC未设置上限，这可能更能代表现实世界中的IPF患者⁸。

破局立新︱FIBRONEER-IPF研究52周疗效揭秘

2014年，尼达尼布与吡非尼酮凭借INPULSIS和ASCEND两项Ⅲ期研究的成功，开启了IPF抗纤维化治疗的新纪元^2,3。然而此后十年间，IPF新药研发陷入僵局，全球多项临床试验接连折戟^4-6。直至2025年，FIBRONEER-IPF研究以突破性成果打破沉寂，成为自2015年以来首个在IPF治疗领域达成主要终点的Ⅲ期临床试验^1,9。

图2. 近十年来，IPF新药研发进展^1-6

➤主要终点：与安慰剂相比，nerandomilast治疗第52周显著减缓了IPF患者FVC的下降

1)总体人群中，治疗第52周时，与安慰剂组相比，nerandomilast两种剂量组均显著减少了FVC绝对值（mL）的下降：nerandomilast 9mg组FVC绝对值的下降减少了44.9mL（95% CI：6.4，83.3；P=0.02），nerandomilast 18mg组FVC绝对值的下降减少了68.8mL（95% CI：30.3，107.4；P<0.001）¹。

图3. 第52周时，总人群FVC（mL）较基线的变化

2)总体人群中，治疗52周内，nerandomilast两种剂量组FVC绝对值在治疗早期就呈现出较安慰剂组更缓慢的下降趋势，且在整个治疗期间，下降速度始终低于安慰剂组⁷。

图4. 52周内各治疗组FVC曲线的变化

3)亚组分析结果显示，治疗第52周时，与安慰剂组相比，无背景抗纤维化治疗、nerandomilast联合尼达尼布背景治疗、nerandomilast 18mg联合吡非尼酮背景治疗组的FVC绝对值的下降均有减少¹。

图5. 第52周时，是否接受背景抗纤维化治疗亚组FVC（mL）较基线的变化

稳驭全局︱FIBRONEER-IPF研究安全性数据解读

➤总体而言，nerandomilast具有可接受的安全性和耐受性

总体人群中，治疗52周期间，任何不良事件、严重不良事件的发生率在nerandomilast不同剂量组及安慰剂组之间均相似¹。Nerandomilast18mg组、9mg组、安慰剂组因不良事件导致永久停药的患者比例为14.0%、11.7%和10.7%。最常导致停药的不良事件是腹泻，这些组中分别有6.1%、1.8%和0.5%的患者因腹泻停止治疗。

表1. 治疗52周期间总体人群不良事件汇总（n，%）

➤腹泻是nerandomilast治疗过程中最常见的不良事件

在使用nerandomilast治疗的患者中，腹泻是最常见的不良事件，接受背景尼达尼布治疗的患者腹泻发生率更高¹。Nerandomilast 18mg组、9mg组、安慰剂组分别报告了41.3%、31.1%和16.0%的腹泻。但仅有不到4%的患者因腹泻而终止nerandomilast。接受nerandomilast联合背景治疗药物尼达尼布的患者中腹泻发生率高于单独使用nerandomilast的患者，但两组中由nerandomilast导致腹泻的风险相似¹。

表2. 总体人群中各常见不良事件（定义为发生率≥10%）汇总（n，%）

➤预先设定需重点关注的精神/感染/血管炎等方面的不良事件发生率在各个治疗组之间的分布大致相似，无明显差异

考虑到nerandomilast抑制PDE4B，本研究中所关注PDE4相关的不良事件，如抑郁、自杀意念和行为、感染、药物性肝损伤、血管炎等，在各治疗组之间基本上是相似的⁷。

总结

IPF是一种病因不明的进展性纤维化性间质性肺疾病，预后差，如不进行治疗，确诊后中位生存期仅3～5年^10,11。但IPF目前的治疗药物仍局限于尼达尼布和吡非尼酮这两种抗纤维化药物，它们在延缓疾病进展的同时，也给患者带来了耐受性差的问题¹², 因此IPF领域亟需新的治疗药物，但近年来许多针对IPF的药物研发都以失败而告终¹³。

Nerandomilast作为一款治疗IPF的创新药物，在临床试验中展现出了令人鼓舞的疗效和良好的安全性，为IPF患者的治疗开辟了新的方向，期待未来nerandomilast能够产生更多亮眼的数据，并最终转化为患者的长期获益，早日造福中国IPF患者。

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参考文献

1. Richeldi L, et al. Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2025 May 18. DOI: 10.1056/NEJMoa2414108

2. Richeldi L, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-82.

3. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis [published correction appears in N Engl J Med. 2014 Sep 18;371(12):1172]. N Engl J Med. 2014;370(22):2083-2092.

4. Maher TM, Ford P, Brown KK, et al. Ziritaxestat, a Novel Autotaxin Inhibitor, and Lung Function in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: The ISABELA 1 and 2 Randomized Clinical Trials. JAMA. 2023;329(18):1567-1578.

5. Raghu G, Richeldi L, Fernández Pérez ER, et al. Pamrevlumab for Idiopathic Pulmonary Fibrosis: The ZEPHYRUS-1 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;332(5):380-389.

6. Richeldi L, Schiffman C, Behr J, et al. Zinpentraxin Alfa for Idiopathic Pulmonary Fibrosis: The Randomized Phase III STARSCAPE Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2024;209(9):1132-1140.

7. Richeldi L, et al. Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2025 May 18. Suppl.

8. Richeldi L, Azuma A, Cottin V, et al. Design of a phase III, double-blind, randomised, placebo-controlled trial of BI 1015550 in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (FIBRONEER-IPF). BMJ Open Respir Res. 2023;10(1):e001563.

9. https://www.boehringer-ingelheim.cn/renleijiankang/feibujibing/feixianweihua/nerandomilastipf

10. Raghu G, et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):e44-e68.

11. Wijsenbeek M, Suzuki A, Maher TM. Interstitial lung diseases. Lancet. 2022 Sep 3;400(10354):769-786.

12. Maher TM, et al. Phase I studies of BI 1015550, a preferential phosphodiesterase 4B inhibitor, in healthy males and patients with idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2022 Oct 24;8(4):00240-2022.

13. Spagnolo P, Maher TM. A Long and Winding Road: Drug Development in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2024 May 1;209(9):1072-1073.

审批号：SC-CN-16735

有效期至：5/19/2026

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