可以局部吸入的抗菌药物

01

氨基糖苷类

用于下呼吸道局部抗菌治疗的氨基糖苷类药物均有静脉给药肺组织穿透性较差、吸入后肺泡上皮衬液（epithelial lining fluid，ELF）浓度高而全身暴露低的特点。硫酸妥布霉素注射液说明书中列有雾化吸入给药途径，用于联合静脉给药治疗医院获得性肺炎（hospital‑acquired pneumonia，HAP）或VAP。雾化吸入妥布霉素溶液300 mg（60 mg/ml）后30 min，血药浓度极低甚至测不出，而4 h和12 h后肺组织浓度仍可达5.57和3.61 μg/g。妥布霉素吸入剂型在国外上市的适应证均为6岁及以上CF合并PA感染。硫酸阿米卡星注射液雾化吸入用于联合静脉给药治疗广泛耐药革兰阴性杆菌（XDR GNB）所致的HAP或VAP，但国内说明书中尚无雾化吸入给药途径；此外，阿米卡星注射液气道内给药是支气管结核的常规局部治疗方法，也是综合治疗的重要组成部分。雾化吸入阿米卡星注射液后的吸收分数仅为10%~13%。机械通气患者采用专用肺部药物传送系统（pulmonary drug delivery system，PDDS）雾化吸入阿米卡星（400 mg/次，2次/d）后，ELF药物浓度中位数为976 mg/L，显著高于静脉应用阿米卡星（25~30 mg·kg-1·d-1）后测得的ELF药物浓度，而血清中位C_max仅为0.85 mg/L。阿米卡星脂质体吸入混悬液（liposomal amikacin for inhalation，LAI）已被批准用于鸟分枝杆菌复合体（Mycobacterium avium complex，MAC）肺病；与静脉注射液相比，吸入LAI后药物在肺部的存留和释放时间更长，可在痰液中获得稳定的较高浓度，同时进一步减少了全身暴露和毒性。

02

多黏菌素

多黏菌素对大部分多重耐药革兰阴性菌杆菌（MDR GNB）体外MIC水平较低，但全身给药的低ELF浓度及其全身不良反应影响其发挥临床疗效。目前我国尚无吸入专用的多黏菌素剂型。欧洲批准了甲磺酸盐多黏菌素E 粉雾吸入剂（DPI），而甲磺酸盐多黏菌素E注射液的说明书列有雾化吸入给药途径，两者的适应证均为囊性肺纤维化（CF）合并铜绿假单胞菌（PA）感染。此外，多黏菌素也被推荐用于联合静脉给药目标性治疗XDR GNB所致的HAP或VAP。多黏菌素E（主要为甲磺酸盐，也有少数硫酸盐）用于雾化吸入的研究数据较硫酸多黏菌素B更多，但《多黏菌素优化使用国际共识性指南》提出，甲磺酸盐多黏菌素E或多黏菌素B均适合用于雾化治疗。重症患者单剂吸入160mg甲磺酸盐多黏菌素E后，ELF药物浓度可达9.53~1137 mg/L，高于静脉给药（160mg，1次/8h）后的ELF浓度（1.48~28.9mg/L）。机械通气患者单剂吸入甲磺酸盐多黏菌素E1MU（≈75.2mg）后，在第4小时和8小时ELF药物浓度低于2mg/L的比例分别仅为10%和40%，从而对MIC≤2mg/L的GNB达到药效动力学指标。吸入甲磺酸盐多黏菌素E后血浆峰浓度低于1 mg/L，不到静脉用药的1%。用于雾化吸入的甲磺酸盐多黏菌素E应新鲜配制，否则将增加急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的风险。

03

β‑内酰胺类

下呼吸道局部应用研究较多的β‑内酰胺类药物有氨曲南和头孢他啶。氨曲南注射液含有精氨酸，长期吸入后可引起气道炎症。氨曲南赖氨酸盐吸入剂用赖氨酸配制，气道炎症性反应显著降低，被批准用于7岁及以上PA定植的CF患者。氨曲南75 mg单剂吸入后平均痰浓度为726 μg/g，全身吸收少，平均血浆Cmax为0.59 mg/L，治疗28d后血药浓度无显著升高。肾功能损伤的患者无须调整吸入剂量。安全性较好。患者在吸入氨曲南之前应使用支气管舒张剂，如需采用多种呼吸治疗方式，可按支气管舒张剂、胸部理疗、其他吸入药物、吸入氨曲南的顺序给药。目前尚无头孢他啶吸入或雾化制剂被批准上市。国外已有头孢他啶DPI或使用头孢他啶粉末雾化吸入的研究，研究的适应证主要是不能耐受其他吸入产品的CF合并PA感染患者

04

喹诺酮类

喹诺酮类药物中的环丙沙星和左氧氟沙星有下呼吸道局部应用的研究数据。左氧氟沙星吸入溶液（levofloxacininhalationsolution，LIS）已上市，用于治疗成人CF合并PA慢性肺部感染。与其他雾化药物如妥布霉素、氨曲南等相比，LIS能穿透PA的生物膜，杀菌作用更强。药代动力学研究结果显示吸入LIS240mg（1次/d，使用7d）后，痰标本平均C_max为4691 mg/L，AUC为4507 mg·h/L，半衰期为4.6 h，而血清平均Cmax为1.71 mg/L，AUC为14.8 mg·h/L，半衰期为7.5 h。LIS的C_max及AUC呈现较为明确的剂量依赖性。全身吸收的药物经肾脏排泄，由于吸入给药全身吸收少，肌酐清除率>20 ml/min的患者可以应用。雾化吸入LIS的耐受性普遍良好，有癫痫和肌腱疾病的患者禁用，孕妇和哺乳期妇女禁用。目前有2种环丙沙星吸入剂型进入临床研究，分别为DPI和脂质体，但均尚未获批上市。DPI剂型采用Pulmo Sphere技术优化颗粒大小和形态，促进药物在支气管和肺组织的沉积，并显著延长了药物在肺组织滞留时间达平均10.7h；吸入后全身吸收很少，吸入32.5mg后45min和5h的诱导痰和血浆环丙沙星浓度比值分别为1135和375。脂质体环丙沙星制剂可在肺组织内缓慢释放，显著延长肺组织半衰期至8.3~10.2h，此外，通过脂质体和游离环丙沙星同时投递的方式迅速提高药物局部峰浓度，即单剂6 ml包含3 ml脂质体环丙沙星（含135 mg药物）和3 ml游离环丙沙星（含54mg药物）。吸入环丙沙星DPI或脂质体的耐受性普遍良好。

05

磷霉素

磷霉素多与其他抗感染药物联合雾化吸入可降低下呼吸道PA等阴性细菌的负荷，目前尚无单独磷霉素吸入产品上市。磷霉素/妥布霉素（80/20 mg）联合吸入制剂处于临床研究阶段，用于治疗CF或支气管扩张症，但尚未获批上市。与单独使用磷霉素或妥布霉素相比，联合吸入对金黄色葡萄球菌、PA和大肠埃希菌的抗生素后效应更长。阿米卡星/磷霉素（300/120 mg）联合吸入对清除耐药GNB具有协同作用，尚处于临床研究阶段。磷霉素吸入后的安全性良好，常见不良反应包括咳嗽、呼吸困难、发热、喘息、鼻塞、疲劳、鼻漏及咯血等。

06

抗结核药物

硫酸阿米卡星是耐药结核病治疗的二线抗结核药物，除了静脉或肌内注射外，还可通过雾化吸入或气道内灌注治疗支气管结核和耐药结核病。异烟肼可通过联合阿米卡星或者利福平雾化吸入、支气管镜注入治疗支气管结核、空洞性肺结核及MDR‑TB。吸入制剂多处于动物实验阶段，如异烟肼+利福布汀的DPI制剂。该制剂在肺部的生物利用度较静脉注射剂明显提高，临床前研究结果显示，吸入后肺组织药物浓度是肝脏的2倍、肾脏的4倍。利福平与其他抗结核药全身联合应用于各种结核病的初治与复治，还可通过雾化吸入、支气管镜注入用于治疗支气管结核、空洞性肺结核。目前临床上尚无吸入用的专用制剂。由于利福平为脂溶性药物，较难溶解于生理盐水或者蒸馏水，气道内使用可能会引发剧烈咳嗽，故只有对异烟肼和阿米卡星有不良反应且需要局部用药时才使用利福平注射剂作为替代药物，并且不推荐使用粉针剂型用于局部治疗。凝胶制剂、利福平聚乳酸‑羟基乙酸共聚物纳米粒混悬液等新型制剂均处于动物实验阶段，其中纳米混悬液较注射液雾化吸入肺组织中药物的分布显著提高、消除延缓，并有显著的缓释性，从而降低药物对全身的不良反应，提高对肺结核的治疗作用。

引用本文: 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(4) : 322-339. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200531-00656.