KC-WISE研究将在本届ESMO年会中以LBA形式公布。该研究聚焦于HER2阳性胃癌的治疗现状，目前，一线标准治疗方案为化疗联合曲妥珠单抗，或在此基础上联合免疫检查点抑制剂。然而，在全球范围内，HER2阳性胃癌的二线治疗仍缺乏高效的治疗手段。

近年来，ADC显示出潜力，包括我国的RC48，其在后线治疗中相较于单纯化疗展现出显著优势；T-DXd也在后线治疗中表现优异。尽管如此，针对HER2阳性胃癌的有效药物仍相对有限。

本研究所涉及的KN026，其机制与上述ADC不同——它是一种双特异性抗体，可同时结合HER2受体的两个不同结构域。此前国际上曾尝试联合使用曲妥珠单抗与帕妥珠单抗，并对比曲妥珠单抗联合化疗，但结果为阴性。而KN026因具有更强的亲和力，在单药治疗阶段已显示出卓越疗效。

基于此，我们设计了一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，纳入既往接受过曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性胃癌患者，随机分组后分别接受化疗联合KN026治疗或单纯化疗。

本研究入组标准为至少接受过一线治疗失败的HER2阳性胃癌患者，其中超过80%的病例为既往一线曲妥珠单抗治疗失败，另有约18%的患者曾接受二线乃至四线治疗。研究主要终点为IRC评估的无进展生存（PFS）期，同时评估总生存（OS）期。期中分析结果显示，联合组与对照组的PFS期分别为7.1个月与2.7个月，风险比（HR）为0.25，P值为1×10⁻¹²；OS期分别为19.6个月与11.5个月，并显示出显著统计学差异。亚组分析进一步一致表明，KN026联合治疗组患者全面获益。此外，该方案安全性良好，两组总体不良事件发生率相近。特别值得关注的是，抗HER2治疗相关的心脏毒性在两组间均较低，发生率约为3%，未见显著差异，显示出良好的心脏安全性。

该研究结果已向国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）提交，并纳入快速评审程序。预计于今年年底或明年初有望获得批准，届时KN026或将成为全球首个获批用于HER2阳性胃癌治疗的双特异性抗体药物。

在当前HER2阳性GC/GEJC的治疗中，一个关键且尚未完全解决的难题在于如何有效预测患者从特定治疗中的获益程度。本研究显示，治疗组在二线及以上患者中客观缓解率（ORR）达到55.8%，而对照组约10%，这一数据与单纯化疗在真实世界临床中的疗效相符，同时也显著高于部分ADC类药物。这表明，双特异性抗体联合化疗在该人群中具有较高的抗肿瘤活性。

尽管如此，与一线曲妥珠单抗治疗类似，仍有部分患者未能从该方案中获益。因此，我们正积极开展相关转化研究，所有入组患者均留存血样用于ctDNA分析，旨在探索一线治疗失败后HER2扩增状态及其他基因变异对双特异性抗体疗效的影响。这些分子标志物有望成为预测后线抗HER2治疗反应及预后的重要生物标志物。相关分析结果预计在不久的将来公布，或将为个体化治疗策略的制定提供关键依据。

在胃癌领域，我们正聚焦于靶向Claudin18.2的CAR-T细胞疗法。目前，针对该靶点，全球已批准佐妥昔单抗联合化疗方案，但其客观缓解率相较于单纯化疗并未显著提升，优势主要体现在PFS期与OS期的延长。国内已有团队开发了传统scFv结构域的CAR-T产品，并在后线治疗中显示出优于标准化疗的PFS与OS获益。然而，此类CAR-T在实体瘤应用中存在客观缓解率有限、安全性挑战以及肿瘤浸润能力与持久性不足等问题。

我们正在研究一款单域抗体（纳米抗体）结构的CAR-T产品。经过前期I/Ⅱ期研究的探索，该产品显示出优于传统scFv CAR-T的客观缓解率，且安全性良好，患者耐受性普遍较高。在II期研究中，其ORR达到约60%。基于此，我们已启动一项全国多中心III期临床研究，计划在一年内完成。

另一项研究聚焦于白介素-2（IL-2）与PD-1的双特异性抗体，旨在探索其在MSS型结直肠癌中的应用。该类型肿瘤对现有免疫治疗反应不佳。从机制而言，该双抗通过IL-2通路改善肿瘤免疫微环境，可能增强T细胞功能。前期大样本I期临床数据显示，其单药ORR约为15%。目前，我们正评估该双抗联合标准化疗及靶向方案用于肠癌一线治疗的疗效。初步结果显示其具有良好的应用前景。

在神经内分泌肿瘤（NET）领域，我们正开展两项关键研究。其一，针对目前全球标准治疗——生长抑素类似物（SSA，如善龙），我们正在与一种新型长效SSA制剂进行头对头对照研究，以评估其疗效与安全性。

其二，针对部分肿瘤负荷较高、Ki-67指数偏高的G2级NET患者（其侵袭性相对较强），我们正在探索SSA联合一种新型mTOR抑制剂的治疗方案。该全国多中心研究旨在为这一高危亚组患者寻找更有效的治疗策略。

KN026 in combination with chemotherapy for previously treated HER2 positive gastric or gastroesophageal carcinomas (GC/GEJC): Interim analysis of KC-WISE

中文标题：KN026联合化疗治疗既往经治HER2阳性胃癌或胃食管癌（GC/GEJC）：KC-WISE研究中期分析

讲者：解放军总医院  徐建明

报告时间：2025年10月17日 15:00-15:10（CEST）

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