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ERA东总特约 | PLA2R1表位扩散与膜性肾病的个体化治疗

2024-06-12作者：壹声资讯

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第61届欧洲肾脏病协会ERA年会于2024年5月23日至26日在瑞典斯德哥尔摩举行，今年的会议主题是“重新思考肾脏健康和改革肾脏护理（Rethinking Kidney Health and Transforming Kidney Care）”。

本次大会评选出了 TOP 10 研究，中国医学论坛报特邀东部战区总医院刘志红院士团队，对TOP 10 研究进行深入解读。

作者：东部战区总医院国家肾脏疾病临床研究中心全军肾脏病研究所安玉

PLA2R1表位扩散与膜性肾病的个体化治疗

研究内容

研究背景 膜性肾病（MN）是一种以肾小球基底膜上皮下免疫复合物沉积为特征的肾脏疾病，也是引起成人肾病综合征的常见病因。其自然病程在不同患者之间存在多样性，可表现为自发缓解、持续性肾病综合征状态或病情恶化并进展至终末期肾病。这种临床表现的多样性提示应对不同的患者进行危险分层，根据疾病进展的风险进行个体化管理。

M型磷脂酶A2受体1（PLA2R1）蛋白是一种表达于足细胞膜表面的大分子跨膜蛋白，也是MN主要的靶自身抗原，约50%~70%MN患者体内可检测到抗PLA2R1抗体，PLA2R1有多个抗原决定簇，患者对PLA2R1的抗体反应可以是单一免疫优势域（非扩散者），也可以是对抗CTLD1、CTLD7和/或CTLD8等多个域的抗体（称为表位扩散）。表位扩散既可强化机体对病原体的免疫应答，也可能与自身抗体介导的自身免疫病恶化相关。既往研究表明，表位扩散可能与MN患者对利妥昔单抗的治疗反应和预后有关，单一表位者自发缓解的可能性更高，对治疗的反应和预后也更好。因此有学者提出应基于是否存在PLA2R1表位扩散及扩散类型设立个体化的给药方案，本次欧洲肾脏协会大会（ERA）公布了初步研究结果。

研究设计 这是一项来自法国的前瞻性、多中心、随机对照临床研究，共纳入64例PLA2R1相关的MN患者，随机分配为GEMRITUX方案组（即对症治疗6个月，如6个月后肾病综合征状态持续，则给予两剂利妥昔单抗375mg/m²治疗）和个体化给药组（即基线时没有表位扩散的患者按照GEMRITUX方案进行治疗，而基线或6个月时存在表位扩散、肾病综合征状态持续的患者给予两剂利妥昔单抗1g治疗）。主要研究终点为第12个月时的临床缓解率。次要研究终点包括完全缓解率（定义为UPCR＜3.5g/g且较基线下降50%以上，血清白蛋白改善，血清肌酐升高不超过20%）和部分缓解率（定义为UPCR＜0.3g/g，血白蛋白正常）、免疫学缓解情况、尿蛋白、尿白蛋白尿、血清肌酐和PLA2R1抗体滴度变化等。

研究结果 64例受试者中有3例因失访而被排除，61例纳入最终分析。两组患者在基线年龄、性别、血清白蛋白、UPCR、抗PLA2R1滴度和PLA2R1表位扩散率方面均无显著差异。观察12个月，GEMRITUX组和个体化治疗组各有34%和69%的患者达到了临床部分缓解（P = 0.0105）。对于未出现表位扩散的患者，两组之间在临床缓解率方面无统计学差异（38% vs 50%；P = 0.710）。但对于出现表位扩散者，则个体化治疗组组达到临床缓解的比例更高（36% vs 87%；P = 0.0078）。在完全缓解率方面，两组无显著差异（0% vs 16%；P = 0.0538）。

研究点评

抗PLA2R1抗体的发现是10余年来肾脏病领域的重大进展之一，研究表明它不仅是诊断特发性MN敏感性和特异性都很高的血清学标志物，在疾病活动度监测和判断治疗反应/指导预后方面都具有独特的价值。而对PLA2R1抗原表位扩展的深入研究为我们进一步了解MN进展的机制打开了又一扇窗口。

目前MN的管理主要依据2021年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）制定的肾小球疾病管理指南，主要根据蛋白尿、eGFR水平和既往对肾素-血管紧张素拮抗剂治疗的反应进行危险分层，并根据疾病进展的不同风险确定治疗方案。其中仅把抗PLA2R抗体滴度＞50RU/ml作为一种高危因素，此外，推荐治疗过程中每间隔6个月监测抗PLA2R抗体滴度，根据抗体水平调整治疗方案。

本次ERA年会上，来自法国尼斯大学医院罕见病中心的学者针对PLA2R1相关性MN患者，提出了一项基于PLA2R1表位识别的治疗方案。该方案利用对PLA2R1表位的特异性识别，对不同抗体反应模式的患制定不同的治疗策略，以达到提高缓解率的目的。

研究结果提示出现表位扩散的患者，应立即接受大剂量利妥昔单抗的治疗，以增加其达到临床缓解的机会。这一结果支持MN患者根据PLA2R1抗体的表位扩散情况进行危险分层，并制定个体化的治疗方案。PLA2R1抗体表位识别为优化MN患者的治疗策略和改善患者预提供了新的希望和方向。

作者介绍

安玉

中国人民解放军东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心临床试验中心副主任医师
江苏省医学会内科学分会委员
江苏省医学会慢性肾脏病管理学组成员
研究方向为慢性肾脏病临床试验的组织与开展、遗传性肾炎及糖尿病肾病临床病理和发病机制的研究
在国内外期刊上发表论文20余篇
获江苏省新技术引进奖一等奖一项

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