脑淀粉样血管病（Cerebral amyloid angiopathy，CAA）通常是指淀粉样蛋白β（Amyloid β，Aβ）在脑膜和皮层的小血管壁内沉积，主要见于小动脉和毛细血管，偶可发生于小静脉，进而导致血管壁破裂，增加了脑出血的风险。CAA有些是遗传的，主要是由Aβ前体蛋白基因的错义突变引起，但是大多数都是散发的。如果患者有认知功能障碍或有脑叶出血，可能很容易想到CAA，但是本病也可以和阿尔茨海默病共存。

继发于Aβ沉积的病理改变，临床表现范围广泛，除了认知功能下降、脑叶出血外，患者也可能出现短暂的局灶性神经系统体征发作（反复发生的、刻板、短暂的感觉异常、麻木或无力，通常持续几秒到几分钟，通常在类似的时间内消失）等。CAA的特征是脑叶出血、大脑微出血（Cerebral microbleeds，CMBs）、非创伤性蛛网膜下腔出血和皮质浅表铁质沉着症（cortical superficial siderosis，cSS）等。目前，CAA确定诊断多来源于死后病理解剖大脑组织，随着神经影像的进步，目前已有神经影像学诊断标准即波士顿2.0诊断标准，使得CAA的生前诊断成为可能。目前也有文献报道，CAA患者可发生癫痫，可能是其并发症之一。CAA相关性炎症（CAA-related inflammation，CAA-ri）是CAA一种独特的亚型，是中枢神经系统血管炎的一种特殊类型，CAA患者有时候出现一些不典型的临床表现，比如头痛、癫痫、行为改变、局灶性神经体征、意识受损合并不对称T2加权磁共振成像高信号病变等，可能就是与CAA-ri有关。本文就CAA中癫痫的研究进展进行综述。

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发病率

目前有关CAA患者中有癫痫发作的文章比较少，大多集中在病例报道，而且推测与CAA-ri有关。有系统综述共纳入67篇研究CAA-ri文章，共有155例患者，平均年龄为66.9岁，其中53.5%为男性，最常见的临床表现是认知功能障碍（48.0%），其次是头痛的发生率为38.7%、癫痫发作率36.7%和锥体束征出现率为20.0%。来自意大利的回顾性观察性研究，一共纳入96例招募的CAA病例中，33例（34.4%）在随访期间出现癫痫发作。故本作者推断，CAA患者中癫痫的发生率可能为1/3左右，随着研究深入和纳入病例数的增多，其发病率必将有所更新，未来可能会有CAA中癫痫发生率的研究数据更新。但是，CAA患者出现脑叶出血后出现卒中后癫痫的概率增加，患者可能随后长期口服抗癫痫发作药物，故临床上可能观察不到CAA患者的癫痫发作，且文献研究其发作形式多为非惊厥性癫痫发作，故有可能会低估CAA患者中癫痫的发生率。

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病理机制研究

尽管CAA患者发生癫痫的确切病理机制不详，但是有文献推测可能与血管损伤有关，或者与CAA-ri有关，有文献比较CAA-ri阳性和CAA患者中癫痫的发生率，也同样表明，CAA-ri阳性患者更容易出现癫痫发作。既往CAA-ri曾被描述为CAA相关的原发性中枢神经系统血管炎、脑淀粉样血管炎和脑淀粉样炎症性血管病，主要是针对血管壁内Aβ的免疫反应起到关键作用。CAA-ri常见的临床表现为亚急性认知能力下降、头痛和癫痫发作，而不是典型的CAA相关的慢性痴呆或脑叶出血，且CAA-ri平均发病年龄约为68岁，明显小于出血性CAA，此外此类患者腰穿抽取脑脊液通常是正常，有时候脑脊液中蛋白质可能会升高，但是比较罕见的是有核细胞数增多，也有文献报道44%的患者有核细胞数增高。因为CAA-ri主要是由抗Aβ自身抗体介导的血管周围Aβ沉积炎症反应，因此可以推测免疫因素在CAA-ri癫痫的病因中可能也发挥了一定作用。比如这篇报道中的患者发生癫痫，最终经甲泼尼龙治疗后好转。此外，cSS可能发挥致癫痫作用，文献表明，无论是局灶性还是弥漫性cSS，均增加了CAA-ri阳性患者癫痫发作的风险，但是cSS的出现，脑叶出血的风险亦增加，必然会导致由于脑出血引起的癫痫发生率增加。所以，我们推测，参与CAA-ri病理过程的炎症在癫痫发生中发挥了关键性的作用，cSS在癫痫的发生中是协同作用，但是仍需要大量的临床研究和实验室数据来明确CAA患者中癫痫发生的具体致痫因素。

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癫痫发作形式

一例87岁的老年女性因癫痫发作入院，既往有痴呆病史，最终死后病理确诊为CAA-ri，但文章有没有具体交代患者的癫痫发作类型。来自美国的研究，报道了一例由CAA-ri导致的非惊厥性癫痫持续状态发作的病例。随后来自日本的学者报道了一例经活检确认为CAA-ri的78岁的男性患者，癫痫发作类型表现为非惊厥性癫痫发作持续状态。也有文献报道一例67岁的老年女性因为行为异常和癫痫发作就诊于急诊，癫痫发作形式有非惊厥性癫痫发作和全面性发作，最终经活检确认为CAA-ri相关所致的癫痫发作。来自意大利的学者报道了2例以癫痫为首发表现的患者，最终诊断为CAA，这两例患者均是局灶性继发全面发作的发作类型。同样来自意大利的回顾性观察性研究，发现纳入研究的CAA患者在随访期间内发生癫痫的，其中局灶性发作占81.3%，6.1%为耐药性癫痫，在后续的随访时间，很小一部分进展为癫痫持续状态，而且在癫痫组和非癫痫组均发现局灶性慢波，以及普遍存在慢波。因此，我们推测CAA中的癫痫发作形式表现多样，可能以非惊厥性癫痫发作更为多见，此时完善脑电图显得至关重要。

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治疗和预后

影像学诊断上，CAA-ri以不对称T2加权高信号为本病特征，如果此时患者临床表现有多种临床症状，包括头痛、记忆下降、精神错乱、癫痫发作等，则要考虑CAA-ri所致，但是其表现无特异性，很容易误诊。对于本病的诊断，脑组织病理学检查是确诊的金标准，目前已有临床放射学诊断标准，其敏感性和特异性分别为82%和100%，使得生前诊断可能性增加，此外根据此标准，该作者亦提出如果患者3周内对类固醇类激素治疗不敏感，推荐对脑组织进行活检。尽管罹患CAA后脑出血风险增加，但CAA-ri通常通过调节炎症反应来控制，故大剂量类固醇类激素是治疗本病的主要药物，有研究提出对于“很可能CAA-ri”的患者可经验性使用免疫抑制剂避免活检。也有病例活检确诊后采用甲泼尼龙冲击治疗后续贯血浆置换患者症状戏剧性好转，后利妥昔单抗维持治疗患者病情恢复到病前基线水平。也有文献报道，CAA-ri有一定的自限性，其中的机理尚不明确。但本病的最佳治疗方法目前还没有定案，有文献提出环磷酰胺静滴也可以，且应用更为广泛，此外氨甲蝶呤、吗替麦考酚酯也有在用，但是具体药物维持时间和如何减量仍不明确，也有减药后复发的病例报道。也有文献指出，使用激素（联用环磷酰胺或未同时联用）的患者预后与未使用激素的患者相比，预后更佳。由此可见，对于本病的治疗方法和维持时间、预后还不是很清楚，目前仍缺乏长期随访结果。

CAA-ri是一种比较少见但高度可治疗的原因，在40岁后新发癫痫的鉴别诊断中，与波动性多灶T2上高信号且病灶具备波动性和病灶较多同时可见脑微出血则高度怀疑此病，所以早期识别并早期治疗对预后可能有一定的帮助。CAA-ri的诊断同样也需排除其他疾病，主要包括中枢神经系统感染、自身免疫性脑炎、副肿瘤综合征等。曾有文献报道，CAA-ri由于癫痫发作入院，作者初始考虑颅内多发胶质瘤，最终经活检病例确诊。

有关CAA患者出现癫痫发作，如何选择抗癫痫药物，有文献报道，33例CAA患者随访期间出现癫痫发作，其中有31例患者使用抗癫痫发作药物，15例使用超过1种抗癫痫发作药物，其中有2例患者失随访抗癫痫发作药物，最常使用的抗癫痫发作药物是左乙拉西坦（71%），其次是丙戊酸钠（22.6%）、拉考沙胺（22.6%）、奥卡西平（19.4%）、吡仑帕奈（6.5%）、氯巴占 （3.2%）、托吡酯（3.2%）、拉莫三嗪 （3.2%），但是只有2例发展为药物难治性癫痫，这表明大部分CAA中的癫痫对抗癫痫发作药物反应比较好。

此外，如果CAA患者出现癫痫发作，临床医生则需要注意，表明CAA患者的炎症可能已经到了一个很严重的地步，应及时识别和加以处理，以免产生严重后果。

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总结

癫痫是一种以反复发作为特征的慢性疾病，是神经科第三大最常见的疾病，与脑血管病和认知障碍关系密切。如在CAA患者中出现，表明CAA患者的炎症可能已经到了一个很严重的地步，应及时识别和加以处理，是致死和致残的重要原因，虽然各个年龄段均有可能发生，但是发病率最高的仍是老年患者，从50岁开始发生的癫痫即晚发性癫痫（Late-onset epilepsy，LOE）发生率增高。文献研究表明，脑血管病是致LOE的主要原因。国际抗癫痫联盟神经影像工作小组亦推荐如怀疑癫痫病因为肿瘤、血管畸形或炎症所致，推荐对此类患者采用对血氧水平较为敏感磁共振采集序列，此种序列对于基于临床-影像学的诊断标准来说提升了临床诊断的敏感性和特异性。CAA-ri自从1995年被首次报道以来，至今近20年，虽然目前CAA中癫痫的发作病例多数集中在病例报道阶段，随着临床医生对其认识的深入，必然提高对本病的认识率，如能及早治疗，必然减轻其恶性结果。

来源：癫痫杂志  2023年7月第9卷第4期