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成果名称：阿帕替尼治疗二线或以上化疗失败后的晚期胃或胃食管交界部腺癌患者的安全性和有效性（AHEAD）：一项前瞻性，单臂，多中心，Ⅳ期研究
发表期刊：BMC Medicine，IF（2022）：11.150
通讯作者：秦叔逵，李进
主要作者单位：中国药科大学附属南京天印山医院，中国药科大学附属上海高博肿瘤医院
AHEAD研究以逾2000例的大规模样本验证了阿帕替尼在中国真实世界临床中的确切疗效和可靠安全性，为患者带来了明显获益，进一步夯实了其在胃癌三线及后线治疗中的优选地位。
Ahead研究于2015年至2019年间共入组了2004例既往至少经历两线系统治疗失败的晚期或转移性胃或食管胃结合部腺癌患者，接受口服阿帕替尼治疗，直至疾病进展、死亡或出现不可接受的毒性。超大规模的样本量奠定了研究结果的真实世界广泛代表性。主要终点为安全性；次要终点包括无进展生存（PFS）期、总生存（OS）期等。
安全性分析结果显示，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为高血压、蛋白尿、白细胞计数下降，这些也是抗血管生成TKI类药物共性的常见不良反应，临床医生已经积累了丰富、成熟的管理经验，通过充分的患者教育、有意识地密切监测、及时发现、早期有效干预、规范分级处理，绝大多数都能得到良好控制和缓解，基本不影响阿帕替尼治疗的持续性。从入组患者的基线特征可以看到，最高龄者达85岁，且有超过15%的患者基线体力状态（PS）评分为≥2分，仍可耐受阿帕替尼治疗，足见该药物可靠的安全性。此外，本研究中也未观察到新的安全性特征，阿帕替尼在真实世界中的安全性表现与既往RCT中一致、可控可接受。
疗效数据显示，意向性治疗（ITT）人群中，中位PFS为2.7个月, 中位OS为5.8个月，这一生存数据水平与Ⅱ期和Ⅲ期研究相近。同时，值得注意的是，真实世界临床中患者情形更为复杂，本组患者基线情况较既往RCT入组患者总体更差、经治线数更多、肿瘤负荷更重，很多患者是被排除在RCT入组标准之外的。具体而言，96%为Ⅳ期胃癌、99%合并胃外转移、超1/3的患者转移部位＞2个、约1/4的患者为阿帕替尼四线及以上治疗，且部分患者既往接受过抗HER2治疗、免疫治疗及雷莫芦单抗治疗，阿帕替尼依然展现了良好的抗肿瘤活性。
总体而言，Ahead研究继阿帕替尼Ⅱ期和Ⅲ期RCT之后，以超大规模的样本量、以真实世界临床为背景，有力验证了阿帕替尼在中国晚期胃癌患者三线及以上治疗中的获益价值，明显改善了生存，安全性可控可接受。
抗血管生成治疗是众多瘤种的基石性治疗手段之一，在肿瘤全程管理中发挥着举足轻重的作用。阿帕替尼作为一款高度选择性结合并强效阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的小分子TKI药物，已在多个瘤种领域广泛应用，在临床研究和实践中显示了优异疗效和良好安全性。胃癌领域，阿帕替尼在既往的Ⅱ期和Ⅲ期RCT中，用于晚期胃或食管胃结合部腺癌三线及以上治疗较安慰剂显著延长了患者中位OS，且安全性可控，研究成果均发表于国际顶级期刊Journal of Clinical Oncology。基于Ⅱ期和Ⅲ期研究的阳性结果，阿帕替尼于2014年获批晚期或转移性胃或食管胃结合部腺癌三线及以上治疗适应证，成为全球范围内首个获批胃癌适应证的抗血管生成靶向药物，重塑了胃癌治疗格局。目前，其已在国内上市近十年，且被纳入国家医保药品目录多年，以高性价比、高可及性优势造福了广大中国患者。
药品上市后的Ⅳ期临床研究意义重大。不同于Ⅱ期和Ⅲ期试验，Ⅳ期研究具有人群更广泛、更贴近临床实践的特点，可提供更丰富、更全面的药物疗效和安全性相关信息。因此，为了进一步验证阿帕替尼在真实世界临床中用于晚期或转移性胃或食管胃结合部腺癌三线及以上治疗的安全性和有效性，在恒瑞医药的大力支持下，我与李进教授牵头、携手国内150家中心的研究者，开展了此项大规模、多中心、前瞻性、单臂设计的Ⅳ期Ahead研究。研究成果发表于Q1区杂志BMC Medicine，代表了国际同行对我们这项研究工作质量和价值的高度认可。在此也要衷心感谢所有研究者的参与和支持，大家共同为胃癌领域贡献了宝贵的大样本循证。
中国药科大学附属南京天印山医院院长、主任医师，国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编，南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师。从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家。兼任亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事，国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事，中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长，北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长，国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家，国家卫生健康委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员，江苏省抗癌协会候任理事长等学术团体职务。多年来，曾经牵头承担国家和军地省部级科研课题30多项；参加国际、国内抗肿瘤新药临床试验320多项，其中作为国际和国家leading PI 达150多项；在国内、外核心杂志上发表科研论文820多篇，其中SCI论文250多篇，包括NEJM、Lancet、JAMA、Science和JCO等全球顶级学术期刊，主编和参编学术专著122部。获得国家科技进步奖一等奖和二等奖各1项，省部级科技成果一等奖8项、二等奖4项、三等奖10项及四等奖2项。享受国务院特殊津贴。
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长
同济大学附属上海东方医院终身教授
亚洲肿瘤联盟(FACO)主席
北京希斯科临床肿瘤学研究基金会理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员
国家卫生健康委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)前理事长
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专家委员会候任主任委员
Cancer Science副主编
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