6月8-11日，2023年第28届欧洲血液协会年会（2023 EHA）于德国法兰克福以线上+线下相结合的形式隆重召开！

作为血液学领域的国际盛会，2023 EHA汇聚全球顶尖血液专家，共聚一堂分享、探讨最前沿的血液领域研究成果。随着中国血液学科的快速发展，我国学者越来越多亮相国际舞台，发出响亮的中国学术最强音！

《中国医学论坛报》特邀苏州大学附属第一医院血液科团队分享入选2023 EHA重要成果，第一时间为我国广大血液领域医生提供专业的大会前沿信息。

摘要号P518

Venetoclax and Azacitidine Combined with Chidamide （VAC） for the Treatment of Newly Diagnosed Acute Monocytic Leukemia Patients

研究目的

本研究旨在探索维奈克拉（Venetoclax）和阿扎胞苷（Azacitidine）联合西达本胺（Chidamide）（VAC）方案治疗新诊断的不适合或拒绝强化疗急性单核细胞白血病（AML-M₅）患者的有效性和安全性。

研究方法

纳入该研究的均为不适合或拒绝接受强化疗的新诊断AML-M₅患者。

研究结果

2022年3月至2022年8月期间，研究共纳入13例新诊断的不适合或拒绝强化疗的AML-M₅患者（7例男性，6例女性），中位年龄为53岁（16~63岁）（表1）。

经过1个周期VAC治疗，13例患者中有12例达到复合完全缓解率（CRc）（92.3%），1例合并TP53突变患者NR（7.7%）。值得注意的是，这例NR的患者后续接受IA方案化疗后仍然失败。通过多参数流式细胞术（MFC）对12例获得CRc患者进行评估，其中有10例（81.8%）可检测残留病（MRD）转阴。

截止到2023年1月31日，5例达到CRc患者接受了第二周期的VAC治疗（图1）。FLT3-ITD突变患者的CRc率为100%（4/4），TP53突变患者的CRc为66.7%（2/3）。根据2022年欧洲白血病网络（ELN）指南分类，低、中、高危患者的CRc率分别为100%（5/5）、100%（3/3）和80%（4/5）。

13例患者中，最常见的非血液学不良事件为中性粒细胞减少性发热61.5%（8/13）。严重不良事件有2例患者出现肺炎（15.4%），1例患者出现败血症（7.7%）。随访8周时的治疗相关死亡率（TRM）为7.7%（1/13）。

在第一周期治疗期间，有12例患者接受输血，11例患者输注悬浮红细胞，平均9.4U，10例患者输注血小板，平均18.0U。

中位随访时间为7.0个月（1.4~10.6）。1例患者死于疾病进展，1例患者在1个周期的VAC方案和巩固后复发，后续没有接受异基因造血干细胞移植（HSCT）。13例患者中有3例（23.1%）在第1次CR（CR₁）状态下接受了单倍体HSCT，其中1例患者死于移植后严重感染，另外2例患者至今仍存活。

（点击可查看高清大图）

▲表1、图1

虽然Venetoclax联合去甲基化药物已被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗新诊断的不适合强化疗的AML患者。然而，对Venetoclax为基础的联合用药方案耐药性的出现已成为困扰临床的难题。

研究发现，急性单核细胞白血病（AML-M₅）患者接受Venetoclax + Azacitidine治疗的总缓解率（ORR）仅为40%，失败率很高。

对Venetoclax的耐药性可通过BCL2家族中抗凋亡蛋白的上调获得，如髓细胞白血病1（MCL1）。MCL1在抑制细胞凋亡中起关键作用，在急性AML-M₅中可以观察到MCL1高表达。

Chidamide是一种新型的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已被证明可以降低MCL1的蛋白水平，所以，Venetoclax + Azacitidine + Chidamide（VAC）方案成为治疗不适合强化疗AML-M₅的新选择。

Chidamide作为特异性靶向组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过对白血病细胞的表观遗传学进行修饰，能够下调AML细胞中MCL-1或其它抗凋亡蛋白表达，并促进AML细胞分化及凋亡，抑制细胞增殖，与VA方案具有协同抗白血病作用，尤其是对AML-M₅型患者具有很高的缓解率，有望为不适合强化疗的AML-M₅患者提供新的解决方案。

  研究背后的科研故事揭秘

在AML进入靶向治疗时代及耐药的相关研究成果启示下，课题组所做的前期研究工作如下。

最初，团队聚焦于对复发/难治AML治疗的探索。

由于表观遗传学修饰在AML的发生及发展中具有重要的作用，同时白血病细胞中最常见的两种表观遗传学调控方式为甲基化及去乙酰化，所以团队尝试用“双表观”药物（地西他滨 + Chidamide）联合预激方案治疗复发/难治的AML，启动并完成了一项临床试验（NCT03985007），并获得了不错的疗效（成果发表在Front Oncol. 2021 Sep 3;11:726926）。

结果显示：接受治疗的35例患者ORR为74.3%，完全缓解/血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CR/CRi）率为42.9%；其中23例难治患者ORR为76%，CR/CRi率为48%。中位随访时间为22.1个月，中位OS和PFS为11.7个月，2年OS、PFS 和RFS率分别为38.2%、37.8%，其中15例达CR/CRi的患者2年RFS为65.5%（图2）。

（点击可查看高清大图）

▲图2  CDIAG方案治疗32例复发/难治AML的生存数据：（A）OS；（B）PFS；（C）其中15例达到CR/CRi的患者中，2年RFS为40.7% 

基于此，团队在考虑能否将Chidamide与VA方案进行组合，探索治疗VA方案耐药AML的可能性。

团队总结了3例中老年AML患者（其中2例为M₅型患者）在VA方案治疗无效或在此基础上复发的患者，发现加入Chidamide后能够克服对VA方案的耐药，并再次让患者获得缓解（成果发表在Front Oncol, 2021. 11: p. 797941），具体病例治疗过程如下（图3）。

（点击可查看高清大图）

▲图3  A、B、C分别为3例经维奈克拉 + 阿扎胞苷治疗失败后在其基础上加用Chidamide获得缓解的治疗流程

经过上述初步的探索成果，M₅亚型作为AML中一种特殊的亚型，其形态学及流式均不同于其它亚型的AML，在初治的AML中极易被识别出来，同时M₅型高表达MCL-1，与生俱来对VA方案不敏感。

因此，团队设想，对于初治的M₅型患者，在初始诱导治疗方案中加入Chidamide是否能够克服其耐药，进而提高治疗的缓解率？

在第二阶段的研究基础上，团队共纳入了13例确诊为AML-M₅的初治不适合强化疗（unfit）患者，予Chidamide + VA方案治疗，并取得了不错的疗效（表1、图1）。

13例患者中有12例达到CRc（92.3%），通过MFC对12例获得CRc患者进行评估，其中有10例（81.8%）MRD转阴。

治疗过程中患者整体可耐受，诱导治疗期间无治疗相关死亡。

总体看来，团队提出的Chidamide + VA方案的总反应率（92.3%）明显高于美国科罗拉多大学接受VA方案治疗的反应率（40%）。

本研究成果作为摘要收录于2023年EHA会议。

在此基础上，团队也注册并开展了Chidamide + VA方案治疗老年或unfit的初治急性单核细胞白血病（AML-M₅）的多中心、随机、对照研究（NCT05566054），期待从循证医学的角度对团队提出的方案进行论证。

薛胜利教授

通讯作者

苏州大学附属第一医院

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师

中国研究型医院学会细胞研究与治疗专业委员会副主任委员

江苏省医学会血液学分会青年委员会副主任委员

中国康复医学会血液病专委会青年委员会副主任委员

江苏省血液学分会造血干细胞移植学组委员

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会营养预防学组副组长

江苏省罕见病分会委员

中国医药教育协会白血病分会委员

江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗专业委员会常务委员

第三届中华中医药学会血液病分会常务委员

李正博士

第一作者

苏州大学附属第一医院血液科

医学博士 主治医师

江苏省造血干细胞移植学组委员

中华中医药学会青年委员

美国希望之城国家医疗中心访问学者

主要研究方向：急性白血病基础与临床，造血干细胞移植与细胞免疫治疗

↓点击进入专区

点击阅读

还有机会赢取实体书

更多推荐

☞铁剂应用的五问五答

☞看这篇就够了！他克莫司用药的 4 项注意事项及 6 条个体化用药经验

☞一文掌握｜慢性淋巴细胞白血病鉴别诊断要点

☞【专访】李建勇教授：提升淋巴瘤诊疗水平，目前首先要做的就是规范化！

☞有这些症状，需考虑慢淋可能！从症状和体征说起

☞诊断慢淋的 6 项实验室检查及 3 项影像学检查

☞全球范围最常见的营养缺乏症！一文快速掌握缺铁性贫血的诊断

☞更新要点汇总｜NCCN华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤指南

☞慢淋 3 大分期系统，这么解释一看就懂

☞如何准确诊断再障？新版指南推荐的 9 项实验室检查