上海交通大学医学院附属仁济医院  茅益民

当前，无论是全球还是中国，肝脏疾病的疾病谱正在发生显著的变化。非感染性肝病如非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤以及自身免疫性肝病等正逐步成为临床上常见的肝脏疾病。针对非感染性肝病的基础和临床研究也方兴未艾，日益受到关注。

为此，在对2017年各学科研究进展的盘点中，我们特邀上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科茅益民教授对2017年度非感染性肝病，尤其是药物性肝损伤的研究进展进行盘点。

多部肝病诊疗指南相继发布

过去的2017年，在非感染性肝病领域，国际上有多部诊疗指南或者专家共识发布。

美国肝脏病研究学会（AASLD）发布了《非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）诊疗指南》，欧洲肝脏研究学会（EASL）发布了《急性肝衰竭诊疗指南》以及《原发性胆汁淤积性胆管炎（PBC）诊疗指南》，欧洲消化内镜学会联合EASL共同发布了《内镜在原发性硬化性胆管炎（PSC）中的作用》，国际PSC协作组发布了《在PSC中应用磁共振成像（MRI）的推荐》，美国消化病学院（ACG）发布了《肝脏生化异常的评估》等等。

应该说，这些指南或者专家共识通常都是基于目前在该领域中的最佳循证医学证据而形成的，这些指南的发布，对于全面认识这些非感染性肝病领域的研究进展，规范临床实践中的诊疗行为，具有重要意义。

但是，有时候尽管是“最佳”证据，但由于研究有限，尤其是在缺乏大量重复性较好的高质量研究时，我们应该谨慎解读这些指南。

例如，美国ACG发布的《肝脏生化异常的评估》指南，共形成了19条推荐意见。但是，每条推荐意见的证据级别均为“非常低的证据级别”。该指南将血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）的正常值界定为男性29～33 U/L，女性19～25 U/L，并认为超过此值应进行评估。

事实上，关于ALT正常值的界定，无论国际上还是国内都存在很多争议问题。

此外，我们还应该意识到，任何指南的制定，除基于研究证据外，尚需要充分考虑各地域的实际诊疗以及医保政策等情况。

因此，对于国际上的指南，我们都应该客观看待，结合中国的实际情况加以应用。

新药研发：改变临床治疗学的希望

在非感染性肝病领域，针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和NASH所致肝纤维化的新药研发，是目前最为热门的研究领域，一系列针对NASH或者肝纤维化发病机制不同靶点的新药正处于不同的研发状态，有的已经步入Ⅱ期、Ⅲ期临床研究阶段，一些新药展现了令人鼓舞的前景。

在新药研发获得突破性进展的是奥贝胆酸（OCA），人们正在对该药的NASH和PBC两个适应证进行研发。

在Ⅲ期注册临床试验中，由于OCA对经熊去氧胆酸（UDCA）治疗应答不佳、碱性磷酸酶（ALP）>1.67×正常值上限（ULN）和（或）胆红素＜2×ULN的难治性PBC患者中观察到获益，美国食品和药物管理局（FDA）有条件地批准了OCA治疗PBC的适应证。

这改变了PBC治疗领域中UDCA作为唯一治疗药物的现状。同样，在获批用于PBC的适应证后，OCA获得了EASL指南有条件的推荐：用于UDCA未完全或应答不佳的难治性PBC患者。

OCA尽管获得了FDA的批准，并得到EASL指南的推荐。但是，我们还应该密切关注到该药在临床试验中的不良反应。无论是针对NASH还是PBC适应证进行的临床试验中，研究者都观察到了该药引起的瘙痒（与剂量呈正相关）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平升高等不良反应。因此，基于目前研究现状，该药对PBC患者长期生存率的影响尚不清楚，LDL升高对远期心脑血管事件的影响也不清楚。

布地奈德和苯扎贝特治疗PBC的Ⅲ期临床数据尚未公布，这两个药物尚未获EASL指南的推荐。

自身免疫性肝病领域的研究一览

在2017年度，人们对自身免疫性肝病领域进行了广泛而深入的研究，既有探讨自身免疫性肝病与肠道微生态相互关系的研究，也有国内和国际学者报告的针对PBC和PSC的大型全基因组关联分析（GWAS）研究等。

在针对发病率较低的PSC中，2017年期间报告了几项重要的研究。例如，一项国际多中心研究阐述了包括781例儿童PSC患者的疾病自然史；另一项国际合作的队列研究，对PSC组织学评分系统的预后价值进行了验证；此外，尚有研究探索了预测PSC严重度及疾病预后的血清和胆汁中的生物学标记物。

受限于该类疾病整体发病率较低的现状，在该领域中的大规模、大样本研究尚十分有限。因此，我们对自身免疫性肝病的认知可能还不全面。

但是，2017年的这些研究对我们更为全面、深入地了解自身免疫性肝病的发病风险因素、可能的发病机制、预后预测评估和自然史等，具有重要的意义。   

药物性肝损伤领域的研究进展

药物性肝损伤（DILI）是临床上不明原因肝损伤/肝病的重要原因之一。然而，无论是发病机制、风险因素、生物学标记物、临床诊断和治疗，对DILI的认识仍有大量未被满足的临床需求，这也是DILI领域临床和转化研究的未来方向。盘点2017年度，DILI领域的研究不乏一些亮点。

• DILI诊断中的因果关系评估

DILI的诊断是一个具有挑战性的话题。即使是经验丰富的肝病专家，有时候，在建立DILI诊断时也会困难重重。尽管美国和中国的DILI诊疗指南当前均推荐RUCAM量表用于因果关系的评估，但是，RUCAM量表本身存在一定缺陷。因而研发新的因果关系评估量表或者方法，发现DILI诊断特异性生物学标记物，是研究的重点方向。

2017年，德国学者报告的一项研究引起了学者们的关注，该研究是以单核细胞源肝细胞样细胞（MH细胞）评估肝损伤和药物的因果关系。该项前瞻性的研究纳入了54例急性肝损伤患者，其中包括31例DILI患者。研究者从每例患者血中生成MH细胞，通过乳酸脱氢酶释放来评估每个药物的体外毒性，将MH细胞结果与RUCAM进行比较，判断其在DILI诊断中的价值。

结果显示，MH细胞毒性试验在急性肝损伤患者中鉴别DILI的敏感性和特异性均高于RUCAM，在非DILI的急性肝损伤患者中，未观察到MH细胞毒性。

这项研究的重要意义在于，MH细胞毒性试验能帮助我们在急性肝损伤患者中进一步识别潜在的DILI，且对进一步开发特异性的诊断DILI生物学标记物具有重要的潜在价值。

• 预测严重DILI的模型

来自西班牙和拉丁美洲的数据库显示，导致严重或致死性DILI的比例分别约为12%和14%，自美国的数据库显示约25%的DILI为严重或致死性的。除了已获学术界、政府监管部门公认的Hy’s法则，寻找其他预测严重DILI的工具，一直是欧美各国研究的热点。

2017年，美国FDA和德国学者共同报告了一种用于预测严重DILI的模型——DILI Score。DILI Score是在分析FDA批准的354个口服药物后，利用可疑药物的每日剂量、亲脂性（log P）和活性代谢产物的有无而建立的数学模型：0.608×log（每日剂量/mg）+0.227×log P+2.833×活性代谢产物有无（有：1；无：0）。利用LiverTox数据库中的159例患者对此模型进行了验证。验证结果提示，DILI Score与临床预后的严重度密切相关：DILI Score≥7时，出现严重临床转归的风险较高；DILI Score＜3时，出现严重临床转归的风险较低。

如果该模型得到广泛验证，则有助于预测口服药物DILI严重程度风险的评估，可定量评估DILI的风险。

• 急性DILI发作后的自然史

人们目前对急性DILI发生后的自然史和转归的认识仍十分有限。

2017年，基于美国前瞻性DILI数据库进行分析的一项研究显示，急性DILI发作后，约10%的患者在6个月内死亡或接受肝移植治疗。美国每年有5万人次发生DILI，其中约5000例患者死亡或接受肝移植治疗。分析早期死亡或接受肝移植患者的临床特征，发现与6个月生存的患者相比，6月内死亡或接受肝移植的危险因素为高天冬氨酸氨基转移酶（AST）、高胆红素水平、凝血酶原时间延长和使用糖皮质激素。

在美国DILIN前瞻性数据库的1089例患者中，DILI确诊2年后，有107例死亡病例，其中64%的死亡首要原因为DILI，14%的死亡与DILI有一定关系，22%的死亡与DILI无关而与原发疾病有关。对因DILI导致死亡患者进行的进一步分析显示，绝大部分是药物导致的急性或亚急性肝衰竭，少部分是药物导致的慢性肝衰竭和急性胆汁淤积。

目前，全球慢性DILI的发生率因不同的定义、不同研究方式，报告的结果并不一致。来自美国前瞻性DILI数据库的长期随访显示，约19%的患者在急性DILI发作后6月仍呈现肝脏生化异常，考虑进展为慢性DILI。对6个月损伤仍持续存在患者随访至12月，约25%的患者损伤可恢复，而75%的患者损伤仍持续存在。

导致肝损伤呈慢性化或延迟恢复的危险因素为非洲裔美国人、较高的基线及峰值ALP和总胆红素水平及R值<2的胆汁淤积型损伤。对肝脏组织学的分析也提示，胆汁淤积型DILI更易进展为慢性DILI或提示患者延迟恢复。

这些研究为我们更好的认识慢性DILI或延迟恢复的DILI，提供了很好的证据。

• 对药物再激发的新认识

药物去激发和再激发后的反应可在建立DILI诊断时增加权重。但是，因可能涉及到的伦理问题及临床实践中的顾虑和担心，专门开展关于药物再激发的研究非常有限。2017年，发表在美国《肝脏病学》（Hepatology）杂志上的关于药物再激发的一篇述评，有助于我们更好地认知DILI中的药物再激发问题。

关于肝细胞损伤型DILI中再激发的定义，在排除其他病因后，可疑药物应用90天内出现ALT≥5×ULN，如停用可疑药物（去激发）后，肝损伤通常能恢复，ALT通常下降≥50%（如ALT≤2.5×ULN），如再次应用可疑药物，ALT又再次升高≥3～5×ULN，称之为再激发阳性；如再次应用可疑药物，ALT不升高或者＜3×ULN，则称之为再激发阴性。

与再激发阳性相关的药物风险因素包括：每日剂量>50 mg，在临床试验中ALT升高的发生频率增加，免疫介导超敏反应所致的损伤，体外实验中发现可导致线粒体功能障碍。因此，这些药物因素与个体的遗传、免疫和代谢因素共同作用决定了再激发是否阳性及其预后。

目前为止，已有近50种药物在发生DILI后报告再激发阳性，主要包括抗生素、中枢神经系统药物、心血管药物和抗肿瘤药。

来自西班牙的一项前瞻性注册系统的数据显示，在所有处方药物中，DILI发生后出现再激发，可导致约13%的患者死亡或接受肝移植治疗。

在一些报告中，再激发引起的肝损伤严重度可超过首次肝损伤。鉴于再激发可能导致严重的临床后果，在临床实践中，应尽可能避免再激发的发生。只有在无其他更为安全的变更治疗方案、预计获益超过风险及在充分知情同意前提下才可谨慎考虑。

由于对药物再激发的认知尚十分有限，今后需要从随机对照临床试验、前瞻性注册系统和大型健康数据库获得更多资料，才能更好地了解导致再激发发生的关键风险因素和预后。

• 药物诱导的免疫介导肝损伤

药物诱发的免疫介导损伤大致归为两类：药物诱发的超敏反应和药物诱发的自身免疫性损伤。后者通常在长期用药过程中发生，所致损伤多为亚急性或慢性，可检测到自身抗体，损伤的靶器官根据不同的药物而异，如一些药物可诱发系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎及结肠炎等自身免疫性疾病。

半抗原假说和危险假说，最终导致自身免疫耐受打破，是目前解释药物诱发自身免疫性损伤的主要机制。HLA基因多态性是自身免疫性疾病的最强遗传易感因素。细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和 程序性死亡受体-1（PD-1）基因与自身免疫耐受相关，因此，一些针对此靶向的免疫检查点肿瘤免疫治疗存在肝损伤风险。在接受免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤患者中，2%～9%患者会发生免疫介导的肝损伤。目前，肿瘤免疫治疗日益火热，其可能导致的免疫介导肝损伤问题，值得临床关注。

对于自身免疫性肝炎样DILI（AI-DILI）、药物诱发的自身免疫性肝炎（DIAIH）和特发性自身免疫性肝炎，即使是有经验的肝病专科医生，有时在临床上即便通过肝脏组织学检查也很难鉴别。近年，美国和日本的学者均在此方面具有研究报告。但受限于有限的样本量，我们对这些疾病仍知之甚少。依据目前的认知，停用激素后的患者反应和长期随访的病情变化，有助于做出正确判断。

小结

在过去的2017年度，非感染性肝病领域尽管取得了一定的进展，但离真正转化为临床医生用于疾病诊断、评估和治疗的有效措施尚有一定的距离。因此，这一领域仍有巨大的研究空间。期待在2018年能有更多的、更有价值的临床和转化研究，从而改变临床诊疗现状。

《中国医学论坛报》2018年1月11日D1-2版