女性患者，61岁。

2022-11-07：在外院行胸腔镜下左肺下叶切除＋淋巴结清扫术。

术中快速病理示：浸润性腺癌。

左肺下叶切除标本术后病理诊断：浸润性非黏液性腺癌，腺泡为主型（腺泡型约95%，微乳头型约5%)，中分化，肿瘤数量1个，大小2.5 cm×2 cm×1.8 cm，脉管内见癌栓，神经未见癌组织侵犯；沿气道播散STAS示，部分区域少数癌细胞簇STAS离肿块主体达0.2 cm；肺胸膜未见癌组织累及（PL0）；标本断端切缘未见癌残留，距肿瘤最近距离约1 cm；周围肺组织未见特殊；查见淋巴结1/2枚见癌组织转移。送检淋巴结：（第7组淋巴结）查见淋巴结1/1枚见癌转移，（第9组淋巴结）查见淋巴结1/2枚见癌转移，（第11组淋巴结）查见淋巴结2/2枚见癌转移，（第10组淋巴结）查见淋巴结1/1枚见癌转移，（第4组淋巴结）查见淋巴结1/1枚见癌转移，（第5组淋巴结）查见淋巴结1/1枚见癌转移，（第6组淋巴结）查见淋巴结1/1枚见癌转移。

2022-12-07 CT示：左肺下叶术后改变，左侧胸腔积液，两肺多发实性结节及磨玻璃结节。右肺散在肺大泡。两侧胸膜局部肥厚。甲状腺左叶低密度结节。

基因检测结果：HER2基因2号外显子插入突变，pG778-P780dup，突变丰度为61.02%；微卫星稳定；肿瘤突变负荷5.3mut/Mb；PD-L1表达：TPS<1%，CPS评分3。

2022-12-27 CT示：左肺下叶切除术后，残端结构较致密，胸膜局部稍增厚，左侧胸腔中量积液，均拟术后改变；右上肺散在多发实性小结节及磨玻璃密度微小结节，个别内见空泡；左肺炎性改变；纵隔及右肺门肿大淋巴结；腹腔腹膜后稍饱满淋巴结，左侧肾上腺稍增粗。

2022-12-29、2023-01-18、2023-02-09、2023-03-02予“培美曲塞+卡铂”方案治疗4周期。

2023-05 CT示：同2023-02-08 CT比较，右肺多发实性小结节较前稍增大，转移不除外；左侧上颌窦新见炎症，右下肺炎症较前改善；余所见情况同前大致相似。

2023-05-15、2023-06-14、2023-07-04、2023-08-01行维迪西妥单抗120 mg d1＋吡咯替尼靶向治疗4周期，2023-07-04复查CT，提示肺部转移灶部分缓解（PR）。

此后患者持续行维迪西妥单抗120 mg d1＋吡咯替尼三周方案治疗，并分别于2023-10和2024-01复查CT，并于2024-04-10门诊复查，整个过程显示病情依旧稳定，肿瘤无明显进展，患者PFS已超过11个月，仍在持续获益。

史美祺 教授

江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常务委员

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员

江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

中国抗癌协会肺癌专中国初级卫生保健基金会

胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员

江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员

泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长

国际肺癌协会会员，ASCO会员

我国HER2突变NSCLC患者治疗窘境，无靶向药可及，期待ADC药物填补空白

虽然HER2突变NSCLC在肺癌中占比仅约2%～4%，但由于中国患者基数较大，此类患者仍不在少数。而相比于一般患者，HER2突变患者预后更差，生存期更短^[2]，如何改善此类患者治疗获益是临床关注的重点方向。国外获批的针对HER2突变NSCLC的ADC药DS-8201通过DESTINY-Lung05研究^[4]初步结果显示，在中国晚期经治HER2突变的NSCLC患者中，DS-8201治疗的客观缓解率（ORR）为58.3%，疾病控制率（DCR）为91.7%，中位PFS尚未达到，12个月PFS率为55.1%，提示其在中国HER2突变晚期NSCLC患者中可实现显著的治疗获益。目前，该药在国内还未获批HER2突变晚期NSCLC患者适应证。

2021年维迪西妥单抗作为新一代抗HER2抗体偶联药物（ADC）在国内获批了HER2阳性晚期胃癌适应证，它不仅具有经典靶向和细胞毒性作用，还因其细胞毒素分子通透性强而具有旁路杀伤作用，从而发挥更强大的杀伤肿瘤效应^[3]。本着“同病异治，异病同治”理念的可能性，在DS8201不可及的情况下，我们探索了维迪西妥单抗联合吡咯替尼方案治疗本例患者，后者是小分子抗HER2的靶向药，早年针对HER2突变晚期NSCLC的II期研究也显示了很好的抗瘤活性。

维迪西妥单抗—源自本土，药物可及，期待填补空白，创造奇迹

随着治疗药物不断丰富，合理联合治疗排兵布阵，可实现最大化获益。而在为患者选择合适的治疗方案时，药物可及性亦是重要的考量因素。维迪西妥单抗为我国自主研发的新一代ADC类药物，源自本土，药物可及性更高，在HER2阳性无针对性靶向药物选择的情况下，尝试同样作用机制的ADC药物联合抗HER2小分子靶向药治疗HER2突变的晚期NSCLC是一项具有挑战性的临床实践研究。在本案例中，患者在术后一线化疗疾病进展后，二线治疗中通过维迪西妥单抗+吡咯替尼靶向治疗的联合策略，重新获得疾病控制，实现长达11个月的PFS获益，初步提升了这一联合策略在HER2突变晚期NSCLC患者中的优异疗效。

展望未来——期待向前一步，带来新的曙光

目前，众多抗HER2突变药物的研发多集中在二线及以上患者的治疗^[5]，而HER2突变的晚期NSCLC患者一线治疗仍参考驱动基因阴性患者的治疗方案，尚缺乏有效的一线标准治疗药物。期待新一代ADC类药物通过大样本III期临床研究未来能在HER2突变患者一线治疗中获得高级别的循证医学证据，实现更佳获益，为患者带来新的曙光。

参考文献：

[1] Han, Bingfeng, et al. "Cancer incidence and mortality in China, 2022." Journal of the National Cancer Center (2024)

[2] Offin M, et al. Frequency and outcomes of brain metastases in patients with HER2-mutant lung cancers. Cancer. 2019 Dec 15;125(24):4380-4387. 

[3] Rinnerthaler G, et al. HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Mar 5;20(5):1115.

[4] Cheng Y, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(7_Suppl): Abstract nr CT248.

[5] Yu X, et al. HER2-Altered Non-Small Cell Lung Cancer: Biology, Clinicopathologic Features, and Emerging Therapies. Front Oncol. 2022 Mar 29;12:860313.