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基础胰岛素在糖尿病治疗中举足轻重。2020年5月，由中华医学会糖尿病学分会神经病变学组制定的《基础胰岛素临床应用常见问题指导建议——三十三问》（以下简称《指导建议》）发表于《中华糖尿病杂志》[1]。本文将围绕基础胰岛素的规范应用和科学选择等问题对《指导建议》展开解读，以期帮助临床医生温故知新，更好地理解内涵、裨益实践。
以权威指引促进规范，
以实用指导优化实践
近三十余年来，我国糖尿病患病率持续上升，并发症发生率居高不下。基础胰岛素作为口服降糖药（OADs）无法达到血糖控制目标后的补充或替代治疗手段，已被国内外指南广泛推荐。
但我国真实世界临床实践中，基础胰岛素的应用现状尚不如人意。ORBIT研究结果显示，我国2型糖尿病（T2DM）患者起始基础胰岛素治疗时，1/3以上的人群已存在糖尿病并发症[2]。多项真实世界研究表明，我国糖尿病患者起始胰岛素治疗时机较晚，病程通常已达6~8年，平均糖化血红蛋白（HbA1c）>9%[3-7]。同时，ORBIT研究也发现，我国T2DM患者使用基础胰岛素过程中，剂量调整不及时，治疗达标率低[8]。
针对亟待改善的现状，《指导建议》以“接地气”的问答形式对基础胰岛素临床应用常见问题进行了解答，提供了极具实用性的指导和建议，旨在促进基础胰岛素规范化使用，提高中国糖尿病治疗的整体血糖达标率，降低低血糖发生风险，减少或延缓糖尿病并发症发生，改善患者预后。
及时起始，合理联用，
个体调整，综合获益
对于多种常用OADs及注射制剂与基础胰岛素的联合、基础胰岛素与餐时胰岛素的联合、预混胰岛素向基础胰岛素的转换，《指导建议》均对基础胰岛素的启用时机、起始剂量和剂量调整原则分别进行了推荐。
OADs联合基础胰岛素
与《中国2型糖尿病防治指南》2017年版和2020年版一致[9-10]，《指导建议》同样建议，使用1种以上OADs规范治疗联合生活方式干预3个月以上，血糖控制仍未达标（HbA1c≥7.0%）的患者，可考虑起始基础胰岛素治疗。基础胰岛素起始剂量可为0.1~0.2 U·kg-1·d-1；肥胖患者或HbA1c>8.0%时，可考虑0.2~0.3 U·kg-1·d-1起始；随后根据空腹血糖（FPG）水平及时进行个体化剂量调整，同时应兼顾预防低血糖事件。
联用药物种类上，双胍类（BG）、磺脲类（SU）、α糖苷酶抑制剂（AGI）、格列奈类（GLN）、噻唑烷二酮类（TZD）、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）药物均可与基础胰岛素联用。此外，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）虽为注射类制剂，也可与基础胰岛素联用。各类药物与基础胰岛素联用效益和注意事项，《指导建议》也分别给予了具体说明。
基础胰岛素联合餐时胰岛素
基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗适用于六类人群，即使用OADs联合基础胰岛素治疗，FPG已达标但HbA1c仍未达标者，或基础胰岛素剂量较大（>0.5 U·kg-1·d-1）但HbA1c仍未达标者；使用多次预混胰岛素治疗，血糖控制不佳或波动较大者；需短时间内纠正高血糖者；高血糖伴明显高血糖症状的新诊断T2DM患者。
不同人群的基础胰岛素剂量起始剂量不同，剂量调整强调严密的血糖监测，需每周至少3 d、每天测3~4个点血糖；条件允许时，在起始胰岛素治疗早期，可通过住院密切监测血糖，每天调整胰岛素剂量。基础胰岛素剂量根据FPG调整1~4 U，餐时胰岛素剂量根据三餐前血糖调整1~2 U；每3~5天调整1次，直至血糖达标。
BG、AGI、TZD、DPP-4i、SGLT2i和GLP-1RA均可与基础-餐时胰岛素联用。值得注意的是，《指导建议》特别强调，基础-餐时胰岛素与胰岛素促泌剂联用可能增加低血糖风险，不建议联用。
预混胰岛素转换为基础胰岛素治疗
当患者使用预混胰岛素治疗疗效不佳或频繁发作低血糖，或对每日两次预混胰岛素注射依从性差，可考虑转换为基础胰岛素联合OADs治疗。转换时基础胰岛素剂量可依据血糖水平，按照原预混胰岛素总剂量的60%~80%起始，之后根据血糖监测结果调整；转换时还需适当调整OADs种类和剂量。
优选基础胰岛素制剂，
满足理想控糖之需
胰岛素临床应用已近百年，逐步更新换代，从动物胰岛素、人胰岛素中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）、基础胰岛素类似物到新型基础胰岛素类似物德谷胰岛素，疗效与安全性不断提高。《指导建议》对不同基础胰岛素的降糖疗效和安全性（主要包括低血糖发生风险、心血管安全性）也进行了比较，为临床实践的合理选择提供了明晰指引。且相较于《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》和国内既往发布的基础胰岛素共识，《指导建议》新增了德谷胰岛素的作用机制、疗效和安全性等内容，为新一代基础胰岛素类似物的临床应用提供了详实参考和指导。值得一提的是，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》中也同样新增了德谷胰岛素相关内容。德谷胰岛素目前在国内已获批T2DM适应证。
结构创新实现性能改进
德谷胰岛素通过分子结构创新，以独特的延长作用机制实现了长达42h以上的作用时间。德谷胰岛素去除了人胰岛素B链第30位的苏氨酸，在B链第29位的赖氨酸上通过一个L-γ-Glu连接子与16碳脂肪酸侧链相连；皮下注射后形成多六聚体长链，在注射部位形成胰岛素储库；之后六聚体逐渐解离释放出德谷胰岛素单体，进入血液循环后与白蛋白可逆性结合，进一步延缓德谷胰岛素到达靶组织的时间。
低血糖发生风险比较
不同基础胰岛素类似物的低血糖发生风险存在差异。《指导建议》基于既往研究结果客观评价，与NPH相比，T2DM患者使用甘精胰岛素可降低低血糖风险；地特胰岛素总体低血糖、严重低血糖发生率与甘精胰岛素相当。
关于长期使用德谷胰岛素的低血糖发生风险，《指导建议》指出，与其他长效胰岛素类似物相比，T2DM患者接受德谷胰岛素长期治疗可持续维持血糖控制和降低夜间低血糖发生率，严重低血糖事件的风险也有所降低。且在EU-TREAT研究这项欧洲多中心真实世界研究中，T2DM患者由其他基础胰岛素转为德谷胰岛素治疗6~12个月，可持续改善血糖控制，并显著降低总体低血糖和夜间低血糖风险[11]。对于低血糖高危和心血管高危T2DM患者，《指导建议》引用了SWITCH2研究和DEVOTE研究结果，指出德谷胰岛素同样能降低低血糖风险。这两项研究中，相较于甘精胰岛素，德谷胰岛素显著降低低血糖高危患者低血糖发生率23%[12]，显著降低心血管高危患者严重低血糖发生率40%[13]。
日间和日内血糖变异性低是确保低血糖风险低的关键指标，《指导建议》对此也进行了比较，指出德谷胰岛素治疗期间血糖变异性低，仅为甘精胰岛素的1/4，可以全天24 h平稳降糖[14]。
降糖疗效比较
中国的真实世界研究ORBIT研究表明，地特胰岛素改善HbA1c和FPG水平与甘精胰岛素相似，显著优于NPH[15]。对于德谷胰岛素的降糖疗效，《指导建议》综合了ONCE LONG研究、ONCE LONG延长期试验和DEVOTE研究等多项关键数据。这些研究中，T2DM患者使用德谷胰岛素治疗的FPG降幅均显著大于甘精胰岛素[13，16-17]。EU-TREAT研究中，T2DM患者由其他基础胰岛素转为德谷胰岛素治疗，HbA1c和FPG均显著改善[11]。
心血管安全性比较
既往研究证实，与NPH相比，T2DM患者使用地特胰岛素治疗的心血管死亡风险显著降低[18]。DEVOTE研究纳入了7637例年龄≥50岁、具有心血管疾病或年龄≥60岁、具有心血管疾病高危因素的T2DM患者，评价了德谷胰岛素与甘精胰岛素的长期心血管安全性。主要研究终点为心源性死亡、非致死性心梗和非致死性卒中，结果显示，德谷胰岛素和甘精胰岛素治疗组间差异无统计学意义[13]。
总结
综上，我国糖尿病患者起始胰岛素治疗时机较晚，且存在起始剂量偏低、剂量调整不及时等情况。《指导建议》以问答形式对基础胰岛素临床应用常见问题进行了科学性和实用性解答。临床实践中应根据患者既往治疗方案、血糖控制情况、体重等因素，及时起始基础胰岛素，并个体化调整剂量。不同患者对基础胰岛素的选择不同，应综合考虑降糖疗效、低血糖风险、心血管安全性等因素。新型基础胰岛素类似物德谷胰岛素作用时间持久，作用曲线平稳、降糖疗效变异性低，能有效改善FPG，且低血糖风险低，可满足临床对理想基础胰岛素的众多需求。
参考文献
[1] 中华医学会糖尿病学分会神经病变学组.中华糖尿病杂志,2020，12(5):289-296.
[2] Linong Ji, et al. Diabetes Technol Ther，2015，17(10):735-744.
[3] 纪立农, 等,中国糖尿病杂志，2011，19(10):746-751.
[4] Y Gao, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2009, 11：33–40.
[5] Chen L, et al. Chin Med J，2014，127(2):208-212.
[6] Wenying Yang, et al. Current Medical Research & Opinion，2010, 26（1）：101–107.
[7] Ji L, et al. Diabetes Obes Metab，2017，19(6):822-830.
[8] Ji L, et al. Diabetes Obes Metab，2017，19(8):1116-1126.
[9] 中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2018,10(1)4-67.
[10] 中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2021,13（4）：315-409.
[11] Siegmund T,et al.Diabetes Obes Metab，2018，20(3)689-697.
[12] Wysham C, et al. JAMA，2017，318: 45-56.
[13] Marso SP, et al. N Engl J Med，2017，377 (8)：723-732.
[14] Heise T, et al. Diabetes Obes Metab，2012，14(9):859-864.
[15] Ji L, et al. Diabetes Obes Metab，2017，19(8)：1116–1126.
[16] Zinman B, et al. Diabetes Care，2012，35(12):2464-2471.
[17] Rodbard HW, et al. Diabet Med，2013，30(11):1298-1304.
[18] Strandberg AY,et al. PLoS One，2016，11(3)：e0151910.
*本文由北京大学人民医院蔡晓凌教授审校.
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