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PSD-95 是一种位于神经元突触后膜的支架蛋白。在脑缺血性事件发生后，神经元中的 PSD-95、nNOS 和 NMDA 受体相互作用，引发神经兴奋性毒性，导致神经元损伤。因此，PSD-95抑制剂，如NA-1（Nerinetide），通过阻断 PSD-95 与 NMDA 受体的结合，减少神经元损伤和死亡，成为脑卒中领域重要的神经保护药物。

目前，已有多个研究团队对 NA-1 是否能改善患者神经功能及预后展开探索，包括 2012 年的 ENACT 研究^[1]、2020 年的 ESCAPE-NA1 研究^[2]、2023 年的 ESCAPE-NEXT 研究（NCT04462536）以及 FRONTIER 研究（NCT02315443）等。然而，已发表的ESCAPE-NA1研究在主要终点方面未达到显著性差异，提示其疗效和安全性仍需进一步验证。

BXOS110 是一种新型 PSD-95 抑制剂，其 C 末端结合域包含 9 个氨基酸（YEKLLDTEI）。与 NA-1 相比，BXOS110 表现出更强的与PSD-95的结合能力，能够更有效地抑制 PSD-95/nNOS/NMDA 受体复合体的形成，降低 cGMP 水平，从而减轻 NMDA 介导的神经元损伤。药代动力学研究表明，BXOS110 能够穿过血脑屏障并在缺血区域沉积，用药后 7 小时仍可检测到其存在。在动物模型研究中，BXOS110 显示出减小梗死体积、减轻脑水肿以及促进运动功能恢复的作用。因此，BXOS110是否能够成为神经保护领域的“新星”， 并与再灌注治疗联合应用，为患者带来切实的临床获益？

基于上述临床前研究结果，中国首都医科大学附属北京天坛医院的王拥军教授和李子孝教授团队开展了BEST研究（BXOS110 for Acute Ischemic Stroke Treatment，NCT06322394）。该研究旨在通过随机对照试验探索BXOS110的最佳用药剂量，并进一步评估其在急性缺血性卒中（AIS）患者中的有效性与安全性。

BEST是一项多中心、双盲、安慰剂对照的2期随机对照临床试验。

1.影像学证实的颅内出血（包括出血性卒中、硬膜外血肿、颅内血肿、蛛网膜下腔出血、脑室出血、创伤性脑出血等）；

90天mRS 0-2分比例；

90天mRS 0-1分比例、90天mRS位移分布、发病后第10天（或出院时）NIHSS评分较基线的变化；

不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、可疑非预期严重不良反应（SUSAR）、全因死亡率、治疗前后实验室检查指标的变化、治疗前后生命体征的变化、治疗前后12导联心电图的变化、因AE退出试验的受试者。

假设各治疗组与对照组在发病后90天达到mRS 0-2分的患者比例的绝对差异为20%，设定双侧检验α=0.05，检验功效=0.8。若对照组比例为40%，则每组需纳入100例患者。

本研究于2024年2月至2024年8月在中国24家卒中中心开展，共纳入299例患者，包括高剂量组102例、低剂量组99例和对照组98例。

在基线特征方面，三组基线NIHSS评分中位数分别为 9 vs. 8 vs. 8 分，整体人群中约69%患者基线NIHSS≥8分；发病至BXOS110时间中位数分别为130 vs. 132 vs. 129.5分钟；在再灌注治疗方面，约94%患者接受静脉溶栓治疗，约5%患者接受血管内治疗。

在主要终点方面，总计有6例患者在90天失访。高剂量组相较于对照组，更倾向于达到90天mRS 0-2分（85.3% vs. 77.6%，common OR 9.06 (95% CI -0.2, 18.31)，P=0.055），低剂量组和对照组无显著差异（78.8% vs. 77.6%）。

在次要终点方面，高剂量组、低剂量组和对照组分别有68.6%、69.7%、71.4%患者达到90天mRS 0-1分，组间未见显著差异；三组分别有84.0%、72.5%、77.9%患者在发病后第10天（或出院时）NIHSS≤1分或较基线下降≥4分。

在安全终点方面，三组之间AE发生率未见显著差异，然而，高剂量组SAE发生率显著高于低剂量组和对照组（15.7% vs. 5.1% vs. 4.1%，P = 0.006）。

在各亚组分析中（包括既往卒中病史和基线NIHSS评分），各组间均未发现显著性差异。

综上，BEST研究提示对于发病3小时内的AIS患者，若在3小时内联合再灌注治疗和BXOS110神经保护治疗，可能在90天时显示出优于安慰剂的功能结局趋势。然而，高剂量组的严重不良事件发生率较高，需进一步评估其风险与获益。

本研究提示，高剂量BXOS110联合再灌注治疗可能进一步改善患者临床预后，为神经保护领域带来了新的希望。然而，此次大会中未详细披露部分基线信息，如患者其余既往病史（尽管研究排除了6个月内患有严重心脏病史的患者，但不能否认的是，临床中急诊心电图中检出房颤的患者不在少数）、溶栓药物类型、TOAST分型等，这些因素是否对结局分析产生影响尚不明确。此外，BEST研究招募人群要求基线NIHSS超过6分，但接受血管内治疗的群体仅在5%，其可能原因包括哪些、是否会造成偏倚？期待进一步的研究数据公布和事后分析，以更全面地评估BXOS110的疗效与安全性。同时，我们也期待神经保护药物领域能够蓬勃发展，为卒中患者带来更多切实的临床获益。