Zhang Y, Zhou S, Zhao J. Tumor microenvironmentresponsive polymeric nanoparticles for enhanced immunotherapy. Cancer BiolMed. 2026; 23: 461-469. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0517

研究背景与问题提出

癌症作为全球重大公共卫生问题，发病率和死亡率持续上升。近年来，免疫治疗通过激活机体免疫系统实现对肿瘤的特异性清除，展现出良好的应用前景。然而，其临床疗效仍受到多方面限制：一是“冷肿瘤”中免疫细胞浸润不足，对免疫检查点阻断（ICB）响应率低；二是免疫治疗药物在体内缺乏精准靶向，易引发严重免疫相关副作用；三是肿瘤免疫抑制微环境限制了效应免疫细胞的功能发挥。纳米递药系统的发展为突破上述瓶颈提供了新思路，其可通过调控粒径、形貌及表面特性，实现药物在肿瘤部位的富集与控释，从而提高疗效并降低系统毒性。但传统纳米系统仍面临体内屏障复杂、递送效率低等问题。

肿瘤微环境：屏障与机遇并存

肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞及细胞外基质等构成，是影响治疗效果的关键因素。一方面，TME中存在大量免疫抑制性细胞（如TAMs、Tregs、MDSCs），以及细胞因子（如TGF-β、IL-6、VEGF），共同促进肿瘤免疫逃逸和进展。另一方面，TME具有显著区别于正常组织的理化特征，包括弱酸性、酶过表达、氧化还原失衡（ROS/GSH升高）、缺氧及ATP浓度异常等。这些异常特征既构成药物递送障碍，也为设计“智能响应型”纳米递药系统提供了内源性触发信号。通过利用这些特征，可以实现药物在肿瘤部位的精准释放，从而提高治疗选择性和效率。

刺激响应型高分子纳米递药系统

基于TME特征构建的刺激响应型高分子递药系统，能够在特定生理条件下发生结构或性质变化，实现空间与时间上的精准控释。高分子材料因其良好的生物相容性、稳定性及结构可调性，在该领域具有显著优势。

这类系统可通过调控亲疏水性、降解性及电荷状态，实现药物包载、稳定运输及响应释放。同时，通过引入靶向配体或功能基团，还可增强对特定细胞或组织的识别能力，提高递送效率。相比传统药物，其在改善药物溶解性、延长循环时间及降低毒副作用方面具有明显优势。

不同类型TME响应型高分子递药系统

pH响应型系统

肿瘤细胞的有氧糖酵解导致乳酸积累，使TME呈弱酸性。基于此，可设计含酸敏键（如腙键、亚胺键等）的纳米载体，在酸性环境发生解离，实现药物释放。这类系统可促进抗原释放及树突状细胞的抗原呈递，从而增强T细胞免疫应答。

酶响应型系统

TME中多种酶（如MMPs）表达上调，可用于触发纳米颗粒的结构变化或降解，实现深部肿瘤穿透与精准释放。例如通过引入可被特定酶切割的肽序列，可显著提高药物在肿瘤组织中的分布均一性。

ROS/GSH响应型系统

肿瘤组织中ROS水平升高，而GSH浓度显著增加，形成特殊的氧化还原环境。ROS响应材料可在高氧化环境下释放药物，而GSH响应系统可通过还原敏感键实现细胞内释放。同时调控ROS/GSH水平还能改善免疫抑制状态，增强T细胞活性。

缺氧响应型系统

肿瘤快速生长导致局部缺氧，这不仅促进肿瘤进展，也为缺氧响应材料提供了触发条件。通过引入缺氧敏感基团，可实现药物在低氧环境下激活，增强免疫原性细胞死亡（ICD）并改善免疫治疗效果。

ATP响应型系统

肿瘤细胞中ATP水平显著高于正常组织。基于ATP差异设计的纳米系统可实现特异性释放免疫佐剂或药物，并激活关键免疫通路（如cGAS-STING），从而增强抗肿瘤免疫反应。

多重响应型系统

由于TME高度复杂且异质性显著，单一响应机制往往难以实现理想疗效。因此，多重刺激响应系统逐渐成为研究热点。通过整合pH、ROS、GSH等多种响应机制，可实现更精准的控释，提高肿瘤靶向性，并促进“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化。

总体来看，TME响应型高分子纳米递药系统为提升癌症免疫治疗效果提供了重要策略。通过对肿瘤微环境特征的精准响应，可实现药物的定向释放、免疫微环境调控及多模式协同治疗，从而有效提高疗效并降低毒副作用。

然而，该领域仍面临多方面挑战：包括纳米材料的生物安全性与规模化制备问题、体内稳定性及靶向效率不足、肿瘤异质性导致的响应差异，以及动物模型与临床实际之间的差距。

未来研究需要从材料设计、递送机制及临床转化等多维度协同推进。一方面，应优化材料结构，提升其稳定性与可控性；另一方面，可结合多刺激响应策略及外源调控手段，实现更精准治疗。同时，应加强与现有免疫疗法（如ICB、CAR-T）的联合应用，并借助类器官及人源化模型提升临床预测能力。随着多学科交叉发展与技术进步，TME响应型高分子递药系统有望在癌症免疫治疗中实现更广泛的临床应用。