目前，全球范围内尤其在中国，晚期HCC的一线标准治疗药物较少且生存获益有限。一线治疗失败后，患者仍有较强生存愿望，但目前国内治疗选择极其有限，急需加强研究以满足临床需求。近年来，免疫治疗的发展如火如荼，卡瑞利珠单抗是由恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，在多瘤种研究中显示出良好抗肿瘤疗效。

中国人民解放军总医院全军肿瘤中心秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院任正刚教授共同牵头全国13个中心开展了卡瑞利珠单抗二线治疗晚期HCC的前瞻性、随机、平行对照、多中心II期临床研究。2018年10月21日，秦叔逵教授在ESMO大会最新突破性进展专场口头报告了该项研究结果，引起了国际广泛关注及讨论。

在2019年CSCO年会期间，特邀了参与该项研究的研究者：福建医科大学附属协和医院林小燕教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院白玉贤团队的隋红教授分享研究体会。

研究概况

研究设计

全国13家研究中心共入组220例患者，按照1:1的比例将患者随机分为卡瑞利珠单抗 3 mg/kg q2w或 q3w治疗组。主要研究终点为客观缓解率（ORR ）及6个月的生存（OS）率。

入组患者基线情况

本研究中巴塞罗那（BCLC）分期C期的患者占95%，存在肝外转移的患者占82%，甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL的患者占51.2%，HBV病毒感染比例达84%,而接受过二线及以上治疗的患者占25.4%，与其他同类药物研究相比，患者的基线情况更差。

中期研究结果

数据收集截止至2018年5月16日，所有患者的ORR为13.8%， 6个月OS率为74.7%，DCR为44.7%，中位TTR为2个月，中位DOR尚未达到，仍有73.3%的有效应答患者[22/30]在持续缓解中。整体安全性良好，可耐受。

研究者说

林小燕教授

    单药II期研究：令人振奋的CR！

林教授所在中心自2017年开始参与了卡瑞利珠单抗单药治疗肝癌的II期临床研究，总共筛选23例，符合入组条件者9例。其中有3例获得SD（病情稳定），至今已持续21~25个月。更值得兴奋的是，有1例患者获得CR（完全缓解），这令研究者振奋异常。

    联合治疗：未来诚可期！

林教授指出，联合治疗是当前肿瘤治疗的趋势，以既有的数据来看，免疫治疗应该比传统的靶向治疗能使更多的肝癌患者获益。接下来我们需要找到获益的优势人群，或者鉴定出能预测疗效的生物标志物，这是未来的探索方向。

联合治疗模式众多，包括免疫+免疫，免疫+化疗或靶向等多种模式，其中，林教授认为，从理论上和既有的I和II期研究数据看，免疫联合抗血管生成治疗的希望最大，可望让肝癌患者获得明确的进一步的生存获益。她还强调，除了疗效，在联合治疗中还应高度重视副作用管理。

据悉，今年1月，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝癌的国际多中心III期临床试验获FDA批准在美国、欧洲和中国同步展开，肝癌适应症现已获优先审评资格。林教授介绍，她所在中心参与了该项III期联合治疗研究，但目前尚未有入组病例。但是，参照免疫联合治疗在肺癌中的经验（大部分患者获得PR部分缓解）且安全性良好，相信免疫联合方案在肝癌中也会有出色的表现，值得我们去期待。

隋红教授（白玉贤教授团队）

隋教授介绍，她所在中心作为卡瑞利珠单抗单药在原发性肝癌中应用的主要临床研究单位之一，“有幸目睹了卡瑞利珠单抗从诞生到新的联合方案的成长历程，积极参与了从I期、剂量爬坡、II期单药、II期联合化疗等全部研究”。隋教授所在中心入组的17例患者全部可评估，迄今仍有3例患者处于部分缓解(PR), 还在持续用药。隋教授欣喜地表示，秦院长在ESMO年会上分享的数据，从某种程度上可以说是给中国晚期肝癌患者提供了“一颗救星”。同时在药物不良反应方面轻度、可控，可放心在临床中应用。

    卡瑞利珠单抗治疗肝癌：大有可为

隋教授介绍，近年来中国学者在肝癌研究上的表现可圈可点，CSCO的肝癌分期已翻译成多种语言被国际所接受，“这是国人特别骄傲的地方”，她同时强调，我们最后也应该成为原发性肝癌制药的主导者和主体贡献者。她指出，对于大部分失去手术机会的肝癌中晚期患者，如能通过药物治疗使得部分患者转化为可手术患者，那将改写肝癌晚期治疗的现状，成为肝癌治疗上浓墨重彩的一笔。隋教授表示，这个希望无疑寄托于卡瑞利珠单抗上。卡瑞利珠单抗单药治疗已经取得了这样好的疗效，在肝癌治疗中还有很大的空间有待挖掘，如果能联合化疗或抗血管生成药物等，从现有研究数据分析，不仅可能实现协同增效，还可能通过化疗降低免疫治疗的不良反应。

她还强调，中国肝癌患者的特点之一是HBV感染率高，卡瑞利珠单抗临床研究充分体现了这一特点，如II期单药研究中HBV感染患者达到84%，我们从中看到了卡瑞利珠单抗在这类人群中的治疗优势。未来，在联合化疗或阿帕替尼的III期研究中也会继续这样的研究设计，入组患者中HBV感染阳性占80%以上。 这些研究结果发布，将为中国特色肝癌患者的治疗方案选择提供非常有力的证据。

她同时指出，不同人群从卡瑞利珠单抗治疗的获益存在差异，后续我们还应关注获益人群的筛选和富集问题，以进一步提高免疫治疗在肝癌中的疗效。

相关病例

（林小燕教授所在中心分享）

患者情况：

患者“原发性肝癌”术后3年，肝内转移2年多。

诊疗经过：

2016年6月行肝肿物切除术，术后病理为右肝细胞癌。7月和8月行两次TACE治疗，10月发现肝内转移，外院口服阿帕替尼8个月，同时行一次TACE治疗。

2017年6月肝内转移灶增大，于8月参加“卡瑞利珠单抗在既往经过全身治疗失败或不耐受的肝癌晚期患者中的随机、多中心Ⅱ临床研究”，随机入组后给予“卡瑞利珠单抗(3 mg/kg) q3w”治疗，此后病灶逐渐变小，17个周期后消退达到CR。治疗期间曾出现二级反应性皮肤毛细血管增生，经冷冻治疗后好转。现仍在继续用药和随访中。

诊疗体会：

据林教授介绍，这个病例最大的瘤灶达到7.9cm，治疗期间，目睹病灶一步步逐渐缩小直至最后消失，持续用药至今已经达到25个月，达到CR也已经8个月，病人仍处于无瘤状态。这个病例让临床医生看到了免疫治疗在肝癌中的新希望。

肝癌被称为癌中之王，在中国发病率非常高，总病例数占全球病例的近半数。中国肝癌的一个特点就是与乙型肝炎病毒感染相关，但可喜的是，在PD-1单抗治疗中未看到有乙肝爆发现象。结合前述看到的CR病例，无不令人对免疫治疗在肝癌的获益充满信心。

重磅预告：

解放军东部战区总医院全军肿瘤中心秦叔逵教授将于9月21日在厦门国际会议中心2 层国宴2 厅创新专场发布研究最新数据！