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作者：中山大学附属第三医院 向晓昕
近日，第83届美国糖尿病协会科学年会（ADA 2023）及第14届北美华人糖尿病学会（CADA 2023)在美国San Diego盛大举行。中山大学附属第三医院副院长/内分泌与代谢病学科带头人陈燕铭教授在第14届CADA会议上做专题报告，其课题组成员在第83届ADA会议上口头报告了最新研究成果，题目为“Obesity Hypoventilation Syndrome ：A Crosstalk Between Ectopic Lipid Deposition and Metabolic Disorders in the Diaphragm”。
陈燕铭教授在CADA现场照片
肥胖低通气综合征（OHS）是肥胖严重的呼吸系统并发症之一，严重影响患者的生活质量，并且增加相关死亡风险，其发病机制尚不明确，是近年研究的热点。
临床上长期OHS会导致呼吸肌疲劳和功能障碍，不能代偿肥胖导致的呼吸负荷增加而出现低通气和高碳酸血症。目前尚无特效的治疗方法，主要依靠机械通气改善呼吸功能。
膈肌是最主要的呼吸肌，对维持正常的通气功能具有核心作用。因此，研究团队聚焦于肥胖状态下膈肌的形态及功能改变，探索其致病机制，寻找开发新的治疗方案，以求解决临床难题。
首先，对肥胖患者和正常体重受试者的呼吸功能、膈肌超声检查和上腹部MRI（核磁共振）等检查结果进行数据分析，对肥胖患者的膈肌组织样本进行免疫荧光染色，发现肥胖患者膈肌组织形态受损，伴有明显功能障碍及膈肌脂质沉积。
图1 肥胖患者膈肌无力伴脂质堆积
通过建立高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，对肥胖状态下膈肌功能障碍和膈肌脂质沉积的机制进行初步探索。
结果提示和正常饮食的对照组相比，肥胖小鼠有明显的膈肌功能障碍和膈肌脂质沉积。对肥胖小鼠膈肌脂质代谢相关的基因mRNA水平进行分析，发现肥胖小鼠膈肌组织里沉积的脂质主要是来自血液循环。
进一步将小鼠的膈肌组织进行RNA测序，结果提示肥胖小鼠膈肌组织内内质网应激、炎症相关通路和胰岛素相关通路的富集。经过在蛋白水平进行验证，研究人员发现在肥胖小鼠中PERK和JNK信号通路的激活和AKT信号通路的抑制。
图2 高脂饮食诱导小鼠膈肌PERK和JNK通路的激活
应用棕榈酸（PA）刺激肌细胞，模拟高脂内环境，结果显示PERK通过激活JNK信号通路，促进肌细胞脂质沉积和胰岛素抵抗。
同时，研究人员应用原子力显微镜在纳米水平检测了肌细胞的弹性性能，结果显示，在高脂环境下肌细胞形态变硬，使用JNK抑制剂后可以逆转这种改变。
图3 PERK通过激活JNK通路诱导肌细胞损伤
肥胖患者存在明显的膈肌功能障碍与膈肌脂质沉积。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，脂毒性可引起膈肌功能障碍和脂质异位沉积，并导致膈肌组织中PERK/JNK信号通路的激活。在C2C12肌细胞中，抑制PERK/JNK信号通路可显著减少高脂导致的脂质沉积和胰岛素抵抗，并改善肌细胞的弹性性能。
肥胖的流行给公众健康带来了巨大的挑战，防治肥胖及其相关并发症是近年的热点话题。肥胖这种代谢性疾病和呼吸功能密切相关，膈肌是最重要的呼吸肌，潮气量的60%-75%由膈肌的收缩/舒张做功贡献。
这项研究发现肥胖状态下膈肌PERK/JNK通路的激活，在肌细胞脂质沉积、胰岛素抵抗以及弹性性能改变中起到了重要的作用，为OHS发病机制提供新的理论依据和可能的治疗靶点。此外，研究团队还在单细胞水平应用原子力显微镜探索了高脂对肌细胞生物力学性能的影响。
主任医师，博士生导师
中山大学附属第三医院副院长
内分泌与代谢病学科带头人
广东省糖尿病防治重点实验室主任
陈教授团队致力于肥胖以及肥胖相关并发症的研究。2020年6月开设减重降糖联合门诊，建立了中山大学附属第三医院减重医学中心，采用“3+N” 多学科联合精准诊疗模式治疗肥胖症。
“3+N”诊疗模式即以内分泌学科为主导，“3”代表在传统的营养+运动+心理干预的基础上，联合采用“N”西药、中医药、针灸或者微创减重手术等治疗手段，充分发挥联合团队优势，为患者提供一站式服务。依托医院强大的综合实力，整合营养科、康复科、精神心理科、中医针灸科及胃肠外科等多学科优势资源，中西医结合，为患者制定科学、合理、安全的个体化减重方案，并且建立规范的随访追踪体系。
目前就诊人次已经达8千多人次，平均3-6个月减重达标率80%以上，形成良好的社会品牌，为广大患者提供优质医疗服务。
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