基于多中心大样本队列发现了急性间质性肾炎（ATIN）易感基因—HLA-DRB1和PLEKHA5，建立了世界上ATIN的首份遗传图谱，并提示危险分层、精准干预的目标人群；为未来开展基于分子机制的ATIN精准诊断和个体化治疗提供了重要依据。

背景：急性间质性肾炎（ATIN）是肾实质性急性肾损伤的重要疾病类型病，可由药物、免疫、感染、代谢等多种病因导致，临床起病隐匿，容易漏误诊，并且复发率较高。ATIN的发病机制尚未阐明，既往由于样本量和候选基因设计的限制，ATIN的遗传易感性一直是国际肾脏病学界未能回答的问题。

方法：我们首次进行了两阶段全基因组关联研究和荟萃分析，纳入了544名经肾脏活检确诊的ATIN患者和2346名中国血统的对照者。通过统计精细作图分析，对显著变异进行了功能注释，估计了基于单核苷酸多态性（SNP）的遗传度，进一步分析了基因型和亚表型的相关性。

结果：分析显示，ATIN存在两个全基因组显著位点，分别是位于6p21.32的HLA-DQA1的rs35087390（P=3.01×10-39）和位于12p12.3的PLEKHA5的rs2417771（P=2.14×10-8）。使用两个参考人群数据进行的HLA精细定位分析表明，HLA-DRB1*14主要驱动HLA风险关联，位于抗原提呈口袋P10的HLA-DRB1第60位氨基酸是关键氨基酸，其变异增强了抗原提呈能力和免疫炎症反应强度。包含和不包含HLA位点的基于单核苷酸多态性（SNP）的遗传度估计分别为20.43%和10.35%。不同病因的临床亚表型共享相同的风险等位基因。HLA风险基因型与疾病严重程度和对免疫抑制治疗的反应率相关。

结论：我们确定了两个与急性间质性肾炎（ATIN）易感性相关的候选基因组区域。这些发现表明，遗传赋予的免疫失调风险参与了ATIN的发病机理。

研究基于多个研究队列、2种检测平台开展全基因组关联分析，在544个ATIN患者和2346个健康对照中荟萃分析，发现了2个全基因组水平显著基因座位：HLA-DRB1，PLEKHA5。研究发现的HLA单个氨基酸位点（HLA-DRB1 60th AA）可从统计学上解释整个HLA座位的ATIN遗传学信号，该氨基酸位于HLA-DRB1 抗原提呈口袋P10的肽结合沟内，当从保护型酪氨酸变成风险型组氨酸的时候，分子表面正电荷增强、更易形成凹槽，促进抗原提呈。传统HLA血清型DR14（DRB1*14-DQA1*0101-DQB1*0503）为疾病风险型，DR15血清型（DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602）为保护型。携带HLA风险基因型的患者肾损伤更重，但对激素/免疫抑制治疗反应更好，提示利用遗传易感性可以筛选免疫效应强的个体、有助于选择强化免疫治疗。研究发现的新基因PLEKHA5与髓系细胞浸润有关，可能影响ATIN的肾脏炎症损伤程度；发现的4个潜在易感基因，RAB32，RFPL1，COL6A3，SLC9A9，其功能需要进一步研究解析。研究还发现，不同病因导致的ATIN均享有共同的易感基因，且与急性肾损伤的生物标志物及肌酐水平有关联，表明不同病因的ATIN可能具有共同的遗传易感性和致病机制。

研究在解析急性肾小管间质肾病致病新基因，揭示其分子机制的同时，为未来开展疾病风险分层、精准干预提供了重要线索和依据。

研究创新点：

1. 世界上首个ATIN的全基因组关联分析研究，绘制了中国人群ATIN的遗传图谱。

2. 揭示ATIN系列易感基因，为从基因组变异角度解析ATIN致病机制提供线索。

3. 对HLA实现精细定位，揭示基因型与临床表型、临床指标、生物标志物及治疗预后的关联，从分子分型的角度为危险分层和精准干预提供依据。

杨莉教授为中国肾脏病领域的杰出学者，长期致力急性肾损伤的临床防治与发病机制研究，其研究领域是国际肾脏病界的重大热点课题、研究工作具备很强的可持续性发展能力和社会意义，对于改进我国急性肾损伤的临床诊疗水平具有重要推动作用。该研究达到国际先进水平，深入的机制研究具有转化医学的应用前景。

急性肾小管间质肾炎（ATIN）是以肾间质炎症细胞浸润、肾小管不同程度受累为主要病理特征的疾病，临床主要表现为急性的肾脏滤过功能减退和肾小管功能障碍；占急性肾损伤（AKI）肾活检病例的10%～27%；其患病率呈显著增高趋势。

国内外的资料显示，肾活检确诊的ATIN患者中，50%-78％可能由药物引起，其他病因包括自身免疫性、感染等。因其病因的多样性和起病的隐匿性，临床容易误漏诊，无创性检查方法存在较大局限性，迄今为止，ATIN确诊须依靠肾活检病理检查。ATIN临床表现复杂多样，治疗效果和预后异质性大，如未能及时诊断或治疗不当都将导致肾功能不可逆性的损伤，终至尿毒症。

遗传变异是ATIN发生和临床表型异质性的根本原因。既往双生子研究发现有双胞胎同患TINU综合征的报道，流行病学研究也显示药物导致ATIN的患者易感性显著不同，小样本候选基因研究提示HLA基因参与发病的报道，这均提示其具有特殊的遗传背景。从遗传变异角度解析ATIN发生发展新机制，识别高危患者、分层精准治疗，是提高ATIN精准诊治能力的重要途径。但既往研究样本量小、存在选择偏倚、缺乏验证，HLA的具体易感基因也不明确，因此，亟需深入系统性遗传研究，这需要从全基因组水平易感基因鉴定，并对易感基因进行精细定位。

本研究是杨莉教授团队系统性工作的一部分，前期牵头组建了“中国急性肾损伤研究协作组”，涵盖全国22个省、自治区、直辖市的44家医院，完成了全国AKI流行病学调查。据估计，我国每年约有300万～1000万例AKI成年患者，～50%的患者发展为慢性肾脏病，其临床漏误诊率可高达78%，且病因具有显著的地域差异；在与临床药学团队协同完成的中国药物性急性肾损伤调查中，绘制了我国不同地域肾损伤相关的致病药物图谱，解析了不同药物导致肾损伤的临床表型特点。上述研究为建立我国AKI的地方性防控策略提供了有力数据支撑。此外，杨莉教授团队提出国际AKI诊断标准对于社区获得性AKI、肾性AKI诊断不足，并提出AKI筛查和诊断改进标准，获得国际肾脏病界的认可。针对ATIN这一AKI的重要疾病类型，杨莉教授团队建立了国际上最大规模的前瞻性随访队列，解析了中国患者的病因谱和疾病演变规律，建立了标准化临床病理检验诊断路径。在此基础上，本项研究进一步扩展了中国多中心ATIN队列，在解析ATIN致病新基因，揭示其分子机制的同时，为未来开展疾病风险分层、精准干预提供了重要线索和依据。

周绪杰副教授为该研究的第一作者，长期致力于肾脏疾病的遗传学研究，作为主要研究者之一参与绘制多个肾炎遗传图谱，开拓了免疫性肾炎的共性遗传学和通路遗传学研究，为肾脏疾病的机制研究、临床转化以及精准医学奠定了数据基础、提供了新方向。

本研究工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京高等学校卓越青年科学家计划等项目资助；同时得到上海华山医院郝传明、谢琼红教授，上海瑞金医院陈楠、谢静远教授，上海长征医院徐沪济教授等多位国内外专家同道的大力支持。

论文被JASN杂志2023年5月刊以亮点推荐，获正面述评，认为该研究的研究方法学可靠，在ATIN发病机制研究中迈出了关键一步，开辟了ATIN基因研究的方向。