关键词：连续性肾脏替代治疗；抗凝药物；局部枸橼酸抗凝；全身抗凝；肝素

连续性肾脏替代治疗（CRRT）是重症患者血液净化的主要方式。抗凝剂的使用是CRRT的一个重要组成部分，也是影响疗效的一个重要因素。抗凝的目的是尽量减轻滤器膜和血路对凝血系统的激活，长时间维持滤器和血路的有效性；尽量使抗凝作用局限在体外循环，减少全身出血的发生率。

血栓形成主要包括两个机制：一是通过血液与滤器表面接触，启动内外源性凝血途径，进而一系列反应均被放大，最终活化凝血酶，纤维蛋白聚集；另一个机制是血小板黏附和活化，血小板积聚收缩，最终形成血栓。血栓形成会导致血液净化治疗中断，血细胞消耗，滤器寿命缩短，治疗效果下降，费用增加。因此，CRRT期间需要抗凝治疗以维持环路通畅。

1.2　抗凝方式的选择　CRRT治疗常用的抗凝方法有3种，体外枸橼酸局部抗凝（RCA）、全身性体内抗凝和无肝素治疗。抗凝剂包括枸橼酸、肝素、低分子量肝素、直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂及抗血小板聚集剂等。笔者根据国内外文献，包括《血液净化标准操作规程（2021版）》等和临床经验总结出CRRT抗凝方式的选择。

1.2.1　合并血栓栓塞性疾病及其他需要全身抗凝的情况　对于不合并血栓栓塞性疾病及其风险的患者，推荐局部枸橼酸抗凝作为CRRT抗凝的首选方式；而对于合并血栓栓塞性疾病及其风险的患者，首选肝素类全身抗凝剂。

1.2.2　合并出血风险及凝血功能障碍　对于没有活动性出血及凝血功能障碍，且未接受系统性抗凝药物治疗的患者，推荐在CRRT时使用抗凝药物。对于无枸橼酸使用禁忌的患者，推荐使用局部枸橼酸抗凝进行CRRT。如果患者存在使用枸橼酸禁忌，建议使用普通肝素或者低分子量肝素抗凝。如果患者合并出血风险且未接受抗凝药物的治疗，只要患者无使用枸橼酸禁忌，建议使用枸橼酸抗凝，而不是无抗凝剂方式。

1.2.3　枸橼酸禁忌　存在枸橼酸禁忌无出血风险的患者，推荐使用普通肝素或者低分子肝素抗凝。对于合并出血风险且存在枸橼酸禁忌[动脉氧分压<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）组织灌注严重不足、代谢性碱中毒、高钠血症]且无严重肝功能衰竭的患者，建议使用阿加曲班等。

1.2.4　肝素相关性血小板减少症（HIT）　合并HIT的患者，要停用肝素类药物，改用血栓抑制剂、Ⅹa因子抑制剂或者枸橼酸抗凝，而不推荐无抗凝模式。

1.2.5　肝衰竭　肝衰竭患者RCA存在枸橼酸蓄积风险，如使用RCA建议采用枸橼酸清除效率高的CRRT模式，同时通过降低体外循环血流量减少枸橼酸负荷。在严密监测下也可考虑使用局部枸橼酸抗凝，建议治疗模式采用连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD）或者连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）。对于血小板显著降低、APTT明显延长且无条件使用RCA的患者也可尝试无抗凝剂抗凝。

通过血液过滤器可清除大部分CCC。由于回流到体内的总钙减少，所以需要在体外循环的静脉端补充足量的钙离子，使血液回到体内前钙离子水平升至1.0~1.2 mmol/L的生理水平。没有通过血液过滤器清除的CCC会返回患者体内。它们在肝脏、肌肉和肾脏中代谢，并进入Krebs（枸橼酸）循环。在正常条件下，枸橼酸盐的半衰期约为5 min，该过程产生能量，释放钠离子和钙离子。

枸橼酸盐溶液在CRRT环路的动脉端输注，形成枸橼酸钙复合物，经过滤器时被大量清除。未被清除部分返回患者体内，需要通过代谢清除。局部枸橼酸抗凝时，建议使用CVVHDF及CVVHD治疗模式，若使用连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH），应保证滤过分数控制在30%以内。

2.1.2　枸橼酸抗凝的适应证和禁忌证　适应证：对无枸橼酸钠禁忌患者的CRRT治疗。相对禁忌证：（1）对枸橼酸钠抗凝剂过敏的患者；（2）合并严重肝功能障碍的患者；（3）低氧血症和（或）组织灌注不足；（4）代谢性碱中毒；（5）高乳酸血症患者；（6）高钠血症。

2.1.3　RCA方案　以4%的枸橼酸钠溶液（mL/h）为例，常用处方常为血流速度（mL/min）的1.3倍，维持体外循环中的枸橼酸浓度为3~4 mmol/L，滤器后的游离钙水平控制在0.25~0.35 mmol/L。静脉血游离钙应控制在1.0~1.35 mmol/L。

枸橼酸流速必须与血流速相匹配才能保证体外循环中足够的抗凝浓度，血流速越大，所需的枸橼酸量也越大。如果使用前置换，则进入滤器的血液会被稀释，钙离子浓度下降，因而枸橼酸的需要量也会减少。

临床上常用的枸橼酸盐包括4%枸橼酸钠或2.2%枸橼酸-葡萄糖抗凝溶液（ACD-A），其钠浓度分别为408 mmol/L和224 mmol/L。因此，对应的置换液和透析液需降低碱基和钠浓度来补偿枸橼酸的高碱和高钠负荷。

RCA时，需监测钙离子、钠离子、pH、碳酸氢根，起始每1~2 h测定，稳定后每6~8 h复测；每24 h测定总钙、乳酸、血镁水平；RCA并发症风险较高的患者可缩短监测时间。RCA时，要定期监测滤器后、全身和总钙水平（计算总钙/离子钙比值）。

2.1.4　枸橼酸蓄积　人体代谢枸橼酸盐的能力是会饱和的，如果输注的枸橼酸盐超过代谢能力，则枸橼酸蓄积，导致强离子间隙增加和代谢性酸中毒。枸橼酸盐蓄积的最可靠迹象是总钙/离子钙（Ca/iCa）比值增加。该比例的增加表明血清中阴离子结合钙的水平增加。临界值2.5通常认为存在大量蓄积。建议将以下指标作为枸橼酸蓄积的预警标志：（1）总Ca/iCa>2.25，且呈上升趋势；（2）离子低钙血症逐渐加重；（3）钙的补充量逐渐增加。

2.1.5　枸橼酸盐代谢水平下降　急性肝衰竭或慢性肝衰竭急性发作的患者通常被认为代谢枸橼酸盐的能力下降。但是，最近有文献表明，上述疾病的大多数患者都可以代谢枸橼酸盐，而肝功能的经典标志物不能很好地预测枸橼酸盐蓄积的风险。这些患者代谢枸橼酸盐的能力并非无效，只是降低。因此，在严密监测下，降低枸橼酸盐的输注是可以接受的。可通过增加透析原理的模式增加枸橼酸的体外排出，比如CVVHD、CVVHDF模式。

2.1.6　枸橼酸钠抗凝并发症　实施RCA需要特别严格的流程，需要对医护人员进行特定的培训。未经指导的RCA可能会导致严重的并发症，从而抵消其潜在优势。常见并发症：（1）代谢性碱中毒；（2）代谢性酸中毒；（3）低钙或高钙血症；（4）低镁血症；（5）高钠血症。

2.2.1　普通肝素　以普通肝素作为抗凝剂时，建议首次剂量为2000~3000 U（30~40 U/kg），维持剂量为5~10 U/（kg·h）。建议监测活化部分凝血活酶时间（APTT），目标是维持APTT延长至基础值的1.2~1.5倍或达到45~60 s，或抗Xa活性0.3~0.6 kU/L。

并发症：（1）出血：是普通肝素最常见的并发症，主要表现为消化道、泌尿系、皮肤、神经系统等部位出血。鱼精蛋白作为普通肝素的拮抗剂可使肝素失去抗凝活性；（2）HIT：使用普通肝素的患者中0.1%~5%可出现HIT。一旦诊断HIT，立即停用普通肝素及低分子肝素，换用类肝素、阿加曲班或甲磺酸萘莫司他。

2.2.2　低分子量肝素　不同低分子量肝素的成分分子量构成比、半衰期和生物活性均有较大差别，因此抗凝效果存在差异。以达肝素钠、那屈肝素等类肝素作为抗凝剂时，建议首次剂量为15~25 U/kg，维持剂量为5 U/（kg·h）。建议监测抗凝血因子Xa活性，目标值为0.25~0.35 kU/L。

并发症：（1）出血：过量使用低分子肝素可引起出血，减少剂量或停药可止血；（2）HIT：低分子肝素引起的HIT虽较普通肝素少见，但仍可发生；一旦发生HIT，应停用低分子肝素。

2.2.3　阿加曲班　以阿加曲班作为抗凝剂时，建议首次剂量为0.1~0.2 mg/kg，维持剂量为0.1 mg/（kg·h），对于肝衰竭患者减量至0.05 mg/（kg·h），建议维持APTT延长至基础值的1.2~1.5倍或达到45~60 s。

并发症：出血是阿加曲班主要并发症，目前无拮抗剂，减少剂量或停药可止血。

2.2.4　甲磺酸萘莫司他　甲磺酸萘莫司他作为抗凝剂时，可应用于出血高危患者，建议首次剂量为0.1~0.5 mg/kg，维持剂量为0.1~0.5 mg/（kg·h），建议维持APTT延长至基础值的1.2~1.5倍或达到45~60 s。

并发症：（1）过敏；（2）消化道症状：如恶心、呕吐等；（3）高钾血症；（4）低钠血症；（5）血小板减少。发生并发症时，停药症状较快消失。

2.3　CRRT无抗凝　一般不推荐无抗凝方式进行CRRT，无抗凝带来的管路和滤器凝血会消耗凝血因子和血小板，加重患者的凝血功能障碍和出血倾向。只有对于有严重凝血功能障碍、严重活动性出血、有抗凝剂使用禁忌的患者，才不得已行无抗凝剂CRRT。

参考文献（略）

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）