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2025年2月13-15日，2025年度美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（2025 ASCO GU）正式召开。会中，COSMIC-313试验的最终总生存结果正式公布，也为晚期肾癌治疗中三联疗法是否优于双联疗法这一悬而未决的问题给出了进一步解答。
COSMIC-313是一项全球性、随机、双盲、3期试验，评估了卡博替尼+纳武利尤单抗+伊匹木单抗的三联方案(C+N+I)与安慰剂+纳武利尤单抗+伊匹木单抗的对照方案(P+N+I)在IMDC评分为中高度风险的晚期肾细胞癌（aRCC）患者一线治疗中的应用。
这项试验是第一个使用标准的肿瘤免疫双药作为对照的研究，首次证明在双免治疗中添加酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以提高无进展生存（PFS）率，主要研究结果曾见刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。但是，由于三药联合方案潜在的较高毒性率，其总生存（OS）结果的随访一直备受关注。
Abstract 438：Cabozantinib (C) in combination with nivolumab (N) and ipilimumab (I) in previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC): Final results of COSMIC-313.
摘要标题：卡博替尼（C）联合纳武利尤单抗（N）和伊匹木单抗（I）治疗既往未接受过治疗的晚期肾细胞癌（aRCC）：COSMIC-313研究的最终结果
研究背景
在随机、双盲、3期COSMIC-313研究（NCT03937219）中，与纳武利尤单抗+伊匹木单抗（N+I）相比，卡博替尼+纳武利尤单抗+伊匹木单抗（C+N+I）显著改善了一线治疗中危或高危aRCC患者的无进展生存期（PFS），达到了主要终点（Choueiri et al. N Engl J Med 2023）。本文报告了次要终点总生存（OS）期、更新的疗效和安全性结果以及生物标志物分析结果。
研究方法
将既往未接受过治疗、国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）评估为中危或高危的aRCC患者（pts）随机分配，分别接受卡博替尼40 mg每日一次（QD）或安慰剂（P）。两组患者均接受纳武利尤单抗（3 mg/kg，静脉注射，每3周一次）联合伊匹木单抗（1 mg/kg，静脉注射，每3周一次）治疗4个周期，随后接受纳武利尤单抗（480 mg，静脉注射，每4周一次）治疗，最多持续2年。主要研究终点是前550例随机入组患者（之前已报告）经盲态独立中心审查（根据RECIST 1.1）确定的PFS期。次要研究终点是所有随机入组患者的OS期。使用随机森林模型鉴定与C+N+I相比安慰剂+纳武利尤单抗+伊匹木单抗P+N+I治疗下OS期改善相关的免疫亚群（通过RNA-Seq数据去卷积得出）。
研究结果
共有855例患者被随机分配至C+N+I组（n=428）或P+N+I组（n=427）；IMDC评估显示，75%的患者为中危，25%的患者为高危。中位随访时间为45.0个月时，C+N+I组患者的PFS期仍有所改善（见表）。在意向治疗（ITT）人群或按IMDC风险分组中，C+N+I组与P+N+I组的OS期无显著差异。C+N+I组的客观缓解率（ORR）更高，且最佳缓解为疾病进展（PD）的发生率更低。
3/4级治疗相关不良事件（TEAEs）在C+N+I组中的发生率为81%，在P+N+I组中为62%；最常见的3/4级TEAEs为谷丙转氨酶（ALT）升高（27%对6%）和谷草转氨酶（AST）升高（20%对5%）。每组各有1%的患者发生5级治疗相关不良事件（TRAEs）。基线c-Met或PD-L1水平对OS结果无显著影响。探索性生物标志物分析显示，M2型巨噬细胞丰度较高与C+N+I治疗下OS改善相关[风险比（HR），0.51；95%可信区间（CI）：0.31~0.86），且与IMDC评估的高危、基线靶病灶总和较高以及存在内脏转移相关。血管生成和免疫特征标志物的分析仍在进行中。
研究结论
对于中危或高危aRCC患者，一线治疗C+N+I继续显示出相较于P+N+I在PFS和ORR方面的优势。两组的OS期相当，且未发现新的安全性信号。肿瘤中M2型巨噬细胞丰度较高的患者接受C+N+I治疗后OS期有所改善。
David A. Braun, MD, PhD
Yale Cancer Center
这是一项非常重要的试验。这是我认为的第一项“现代对照”试验，其对照组为免疫治疗：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。它探讨了一个非常重要的问题：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和卡博替尼（Cabometyx）的三联疗法是否优于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双联疗法？
几年前公布的结果显示，三联疗法在无进展生存（PFS）方面有一定益处，但同时也观察到大量毒性反应和不良反应（AEs）。我曾有一位患者，每次我们要进行任何类型的治疗或治疗切换时，他总会问我一个问题，因为我们都知道总会有AEs，他会问，‘这样做值得吗？真的值得承受这些AEs吗？我真的能从中受益吗？’我认为我们将在COSMIC 313试验中看到这个问题的答案。
我们知道三联疗法有更多的AEs，我们也知道PFS更好，但这是否真的意味着人们能活得更长，总体生存期更好？这将是一项对该领域非常重要的研究。
看到最后，对于COSMIC-313研究的最终结果，你怎么看？欢迎在评论区留下你的看法~~
整理：中国医学论坛报今日肿瘤
参考来源：
Choueiri TK, Powles T, Albiges L, et al. Cabozantinib plus Nivolumab and Ipilimumab in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2023;388(19):1767-1778. doi:10.1056/NEJMoa2212851
https://www.onclive.com/view/oncology-experts-preview-top-abstracts-from-2025-asco-gu
https://www.practiceupdate.com/content/cabozantinib-plus-nivolumab-and-ipilimumab-for-renal-cell-carcinoma/151992/62#commentarea
NEJM医学前沿《何志嵩教授：2022泌尿系肿瘤重要临床研究》
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