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2023年欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）于8月25日-28日在荷兰阿姆斯特丹以线上线下相结合的方式举办。中国医学论坛报今日循环将持续为各位报道ESC 2023最新资讯。今年很多中国的研究登上了ESC的舞台，我们将为大家传递世界大会的中国声音！本期将介绍金玮教授团队在ESC上亮相的研究。
作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 邱泽平 范鹰泽 金玮
转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)是由肝脏合成的转甲状腺素蛋白(TTR)从正常可溶性四聚体结构解离为单体并错误折叠为淀粉样物质后沉积于心肌间质从而导致的心肌病变。ATTR-CM患者生活质量差，诊断后中位生存期不足5年，临床认识不足，其在老年合并心肌肥厚人群中患病率可能远远被低估。ATTR-CM的主要临床表现包括心室壁增厚、进行性心衰和心律失常，相对特异性较低，为早期识别诊断带来很大挑战。虽然已有TTR蛋白稳定药物问世可延缓疾病进展，但如何阻断淀粉样物质在心脏组织沉积，其背后病理机制仍有待探索。
本研究首先借助CRISPR/Cas基因编辑技术将小鼠18号染色体TTR基因敲除并替换为人源TTR基因编码序列，从而成功构建了人源化TTR小鼠模型，并验证了模型鼠体内存在人源TTR蛋白表达。
其次，模型鼠52周龄时心脏组织切片刚果红染色后在偏振光下可见苹果绿双折光现象；电子显微镜成像证实组织间隙内存在淀粉样物质纤维沉积，符合ATTR-CM的经典病理学表现。心脏多普勒超声评估显示，人源化TTR小鼠舒张期经二尖瓣口血流速度(E/A)与二尖瓣瓣环舒张早期运动速度(E/e’)比值均显著升高；与之相符，心腔内压力容积导管检测也发现左室舒张末期压力显著低于对照组，上述结果均提示模型鼠符合ATTR-CM限制性心肌病及舒张功能受损的生理学表现。
图1 人源化TTR小鼠模型存在ATTR-CM患者的病理学及生理学特征表现[心脏组织切片偏振光下呈苹果绿双折光(A)，电镜下见淀粉样物质纤维(B)；心脏多普勒超声(C-E)及压力容积系统(F)提示左室舒张功能受损]
玻连蛋白(VTN)是细胞外间质中的常见组分，既往ATTR-CM患者心脏组织蛋白质组学研究结果提示，VTN在心脏淀粉样病变区域表达显著增加。为揭示VTN在淀粉样物质沉积中的病理价值，研究者采用邻位近场连接技术和蛋白质免疫共沉淀法在体内层面证实了VTN促进TTR蛋白在心脏组织沉积的作用。其次，借助蛋白体外结合实验进一步验证了重组VTN蛋白可直接结合并沉降TTR蛋白。进一步，研究者发现在体外培养心肌细胞中过表达VTN可显著增加游离TTR单体在心肌细胞表面的黏附现象。综上所述，VTN与TTR淀粉样纤维存在直接相互作用并可能参与促进ATTR-CM疾病进展。
图2 玻连蛋白(VTN)促进TTR淀粉样物质沉积[邻位近场连接(A)，蛋白质免疫共沉淀(B)，体外沉降实验（C）证实VTN直接与TTR结合；体外心肌细胞过表达VTN增加游离TTR单体细胞表面黏附现象(D)]
此外，研究者还观察到ATTR-CM模型鼠中，心肌细胞线粒体结构形态与氧化呼吸功能存在明显异常，提示ATTR-CM相关心功能不全可能与淀粉样物质沉积介导心肌细胞线粒体功能障碍有关。
图3 ATTR-CM小鼠存在线粒体功能障碍[心肌细胞线粒体结构形态(A)与原代心肌细胞线粒体氧化呼吸功能(B)异常]
该研究首次揭示了玻连蛋白是TTR淀粉样物质在心脏组织间隙沉积的重要锚定介导环节，提示VTN可能成为阻断甚至逆转淀粉样物质心脏沉积的全新靶点。此外，该研究还提示淀粉样物质沉积除直接影响心室壁应力及电传导外，还可能造成心肌细胞线粒体功能障碍，引发能量代谢异常。研究过程中构建的人源化ATTR-CM小鼠模型，也为未来继续深入探索ATTR-CM病理生理机制提供了良好的平台。
金玮教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院，心脏内科，主任医师，博士研究生导师
中华医学会 /中国医师协会，心血管病分会心衰学组，委员
上海市医学会心血管病委员会心衰学组，副组长
上海市医学会慢病管理专科分会，副主任委员
首批中国心衰中心示范基地，瑞金医院负责人
首批中国罕见病联盟ATTR心肌病诊疗中心，瑞金医院负责人
以心力衰竭/心肌病诊疗为学术特色，先后主持国家自然科学基金 6 项
上海市科技创新行动计划优秀学术带头人，上海市卫生系统优秀学科带头人
荣获上海市卫生系统 “银蛇奖”
邱泽平医师
医学博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏内科住院医师。主要研究方向为心力衰竭的临床和转化研究，主持国家自然科学基金1项，曾以第一作者在Basic Research in Cardiology、npj Regenerative Medicine、JAHA等杂志发表学术论文。
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