近年，肝癌治疗领域有了多项突破性进展，尤其是靶向治疗和免疫治疗，多个新药给无数肝癌患者带来“新生”。我们特邀清华大学附属北京清华长庚医院黎功教授为大家详细解读晚期肝癌合并门静脉癌栓的药物治疗进展。

肝细胞肝癌（HCC）容易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统，形成门静脉癌栓（PVTT），一旦出现PVTT，病情发展迅速，提示预后不良。程树群教授依据PVTT侵犯门静脉范围将PVTT分为I、II、III、IV型，不同PVTT分型的病情严重程度、治疗选择和预后存在差异。

系统化疗是伴PVTT患者的重要治疗方法，在《肝细胞肝癌合并PVTT多学科诊治中国专家共识》（2018版，后附原文）中对于Child-A级、肝脏肿瘤可切除的IV型患者，Child-A级、远处转移患者以及Child-B级、I和II型患者推荐采用系统化疗加放疗。但化疗药物主要作用于肿瘤细胞、有效率低。

肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗路径图

自20世纪50年代化疗用于肝癌治疗以来，肝癌的系统性化疗进展缓慢。单药化疗的有效率一般＜10％，毒副反应明显，且未证实有生存获益；联合化疗多以ADM、5-Fu、PDD为基础，有效率一般为15%~35%，但多数研究样本量小，毒性较大，缺乏有力的循证证据。

对1978-2005年间10项大型肝癌系统化疗临床研究的进一步分析显示，晚期肝癌系统化疗均无生存获益，含有奥沙利铂、吉西他滨或卡培他滨化疗方案与传统方案的疗效相似。EACH研究结果提示，FOLFOX4方案的中位总生存期6.4个月，较阿奇霉素仅有延长生存期的趋势。

肝癌的靶向治疗和免疫治疗研究进展也较缓慢，自2007年索拉非尼被批准用于肝癌的治疗以来，10年间无任何新药获批。

但近两年来，肝癌的药物治疗研究获得突破性进展，2017年瑞戈非尼、纳武利尤单抗，2018年仑伐替尼、帕博利珠单抗，2019年卡博替尼（Cabozantinib）、雷莫芦单抗（Ramucirumab）相继获得批准。

晚期肝癌靶向治疗的临床研究数据显示，索拉非尼一线治疗的总生存（OS）时间为6.5-12.3个月，仑伐替尼13.6个月；雷莫芦单抗二线治疗的OS时间8.5个月，卡博替尼10.2个月，瑞戈非尼为10.6个月，表明靶向治疗的疗效虽有明显改善，但仍然不够理想。从上述临床研究数据来看，仑伐替尼改善OS的效果较为显著。

仑伐替尼是一种主要针对VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、RET和c-KIT等靶点的口服多激酶抑制剂。一项日本的真实世界研究，回顾性分析了仑伐替尼治疗不可切除HCC患者的疗效及安全性。研究共纳入49例不可切除的HCC患者，应用仑伐替尼治疗的平均观察期是31天。根据4周时的随访影像学结果对27例患者进行评估，结果显示，8例未使用过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者中，4例部分缓解 (PR)、3例 疾病稳定 (SD)、1例疾病进展 (PD) ，客观缓解率(ORR）为50%；对于19例使用过TKI（其中15例为索拉非尼之后的二线治疗、4例为瑞戈非尼之后的三线治疗）的患者，7例PR、9例SD、3例PD，ORR为39.8%，最常见的不良反应为手足综合征，其次为全身乏力、食欲下降、腹泻等；10例患者因不良事件暂停用药并在减量后恢复，6例患者中断仑伐替尼治疗。

另一项日本的真实世界研究，纳入了日本13个医疗中心105例不可切除HCC患者，共77例患者纳入统计，其中33例为一线治疗，44例为TKI治疗后的治疗（其中11例接受过索拉非尼和仑伐替尼两种TKI药物治疗）。结果显示，仑伐替尼治疗4周时的ORR为38.5%，12周时为32.4%；治疗4周时的疾病控制率（DCR）为80.8%，12周时为70.3%，这提示仑伐替尼治疗晚期肝癌起效快，但是存在耐药快的问题。

另外，既往接受过TKI和未接受TKI治疗的患者，接受仑伐替尼治疗随访4周和12周，PFS、OS和AE均无明显差异，表明在真实世界条件下，仑伐替尼用于不可切除肝细胞癌，一线和二线治疗同样有效。

REFLECT研究将肝占位≥50%、门脉主干受侵者排除在外，那么这部分患者使用仑伐替尼是否安全，效果如何呢？

清华大学附属北京清华长庚医院的黎功教授等开展的一项研究，观察了21例晚期HCC患者，所有患者均超过REFLECT研究的入组标准，所有患者均使用仑伐替尼治疗，其中采用仑伐替尼+放疗者17例。结果显示，1个月时肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）下降的患者比例为100%，3个月时下降比例为60%，近期疗效显示，3个月时ORR为33.3%，DCR为66.6%。

2018年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上公布的一项研究报告了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝细胞癌的结果，ORR为42.3%，中位无进展生存期 (PFS）为9.69个月；2019年美国癌症研究协会年会(AACR) 上再次公布了该研究的校正后结果：ORR为36.7%，PR为36.7%，SD为53.3%，说明仑伐替尼联合帕博利珠单抗近期疗效和PFS均有改善。

索拉非尼及仑伐替尼是目前公认可延长晚期肝癌患者生存期的分子靶向药物，已被我国国家药品监督管理总局（CFDA）列为中晚期肝癌患者治疗的基本药物。对于不可切除肝癌合并PVTT患者，索拉非尼联合TACE较单纯TACE明显延长肝癌合并PVTT患者的生存期。仑伐替尼用于不可切除的HCC患者起效快、能延长OS，一线治疗和二线治疗同样有效。

免疫检查点阻断剂（CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等）有一定的抗肿瘤作用，但其在肝癌治疗中的作用尚待大规模临床研究加以验证。Ⅲ/Ⅳ型PVTT、肝功能Child-A级患者是否可以应用靶向治疗和免疫治疗，靶向治疗/免疫治疗是否可以用作新辅助或辅助治疗等问题都有待我们进一步的研究。

（来源： 肝胆胰MDT）