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作者：国家肾脏疾病临床医学研究中心 东部战区总医院 蒋松 侯庆 赵越 徐孝东 刘志红
2025年，肾脏疾病基础研究迎来了一系列里程碑式的突破，相关重要的研究成果系统性地重塑了我们对肾脏疾病的传统认知，也以前所未有的力度构建着未来肾脏疾病防治的新愿景。
随着免疫性肾脏病和代谢性肾脏疾病的遗传和分子机制研究的不断进展，不仅精准锁定了疾病发生发展的核心驱动分子，更从中发现了一系列新的干预靶点，并构建了新型基因诊断和分子分型体系。
基础研究的视野也正从肾脏本身进一步扩展至其与全身多器官的交互网络，而对肾脏与心、肝和脑等重要器官之间共病共联与交叉损伤机制的系统阐释，为破解复杂共病防控难题奠定了理论基础。
与此同时，肾脏疾病细胞治疗与基因治疗技术的研发已经驶入快车道，多项技术从实验室大步迈向临床转化，为患者治疗提供了新的路径。此外，随着国际合作持续深化，多组学数据的深度融合与大样本整合分析的有序推进，也必将进一步加速肾脏疾病基础研究的持续突破。
三、遗传性肾脏疾病发病机制和干预新策略
01
造血系统Y染色体缺失导致肾脏疾病机制
2025年8月，《科学转化医学》（Sci Transl Med）杂志发表了弗吉尼亚大学医学院Kenneth Walsh团队研究文章。
研究结果发现，Y染色体丧失（LOY）的免疫细胞在肾脏疾病患者中富集，并与细胞衰老有关；在肾损伤模型中，LOY造血细胞加速肾脏衰老和功能障碍，而在使用抗衰老剂治疗后肾功能障碍得到缓解。
机制研究提示，造血系统LOY导致多种免疫抑制受体上调，联合使用靶向PD-1和SIRP-α的抗体治疗可减少衰老细胞的积累，并缓解由造血系统LOY所介导的肾脏病理变化。该研究首次发现造血系统LOY通过激活免疫检查点分子削弱免疫系统清除衰老细胞的能力，从而促进衰老细胞的积累和肾脏疾病的发生发展，为LOY促进男性肾脏疾病进展提供了机制见解。
02
靶向cMET受体的dIgA抗体治疗多囊肾
2025年9月，《细胞·报告医学》（Cell Reports Medicine）杂志发表了美国加州大学Thomas Weimbs团队的研究成果。该研究创新性地制备了跨上皮转运能力的二聚体IgA（dIgA）抗体，设计为cMET靶向抑制剂，并系统评估其在多囊肾动物模型中的囊肿靶向递送、信号抑制和疾病改善效果。
该研究设计了可同时识别人、小鼠和大鼠的cMET-dIgA抗体，并能显著抑制HGF诱导的cMET磷酸化，通过多聚免疫球蛋白受体（pIgR）介导的跨上皮转运，精准递送至上皮腔隙，实现定向“囊腔”治疗。在大鼠和小鼠多囊肾模型中，注射cMET-dIgA抗体后，在24小时内大量富集于囊液，囊肿上皮细胞cMET蛋白及磷酸化cMET明显下降，cMET-dIgA抗体可在囊液中持续存在3天以上，且在肾外组织和血清中不易残留。短期持续或长期间断给予cMET-dIgA抗体治疗，都可以观察到囊肿负荷、纤维化和肾功能显著改善。
该研究提出并验证了以pIgR为靶向通道、cMET为致病分子，利用dIgA抗体实现囊肿内精准递送和高效抑制的新策略。
03
AAV9载体可靶向转导Alport综合征小鼠足细胞
2025年9月，《肾脏国际》（Kidney Int）杂志发表了华盛顿大学医学院Jeffrey H. Miner团队研究文章，观察了AAV9病毒载体在Alport综合征小鼠模型中的转导效率。
研究结果显示，正常小鼠足细胞对AAV9转导几乎无响应；而在Alport综合征模型小鼠中，随着疾病进展及蛋白尿加重，足细胞转导效率显著升高，且与尿蛋白水平呈正相关，提示单基因突变所致的肾小球基底膜缺陷驱动AAV9穿越屏障，并实现对足细胞的高效转导。
该研究系统探讨了AAV9病毒载体在Alport综合征小鼠模型中的转导效率及其机制，首次揭示了Alport综合征小鼠的肾小球基底膜随着疾病进展变得通透性增加，从而允许AAV9病毒进入并转导足细胞，这为开发针对Alport综合征的基因治疗策略提供了重要的实验依据。
04
发现高效肾脏靶向递送病毒载体
2025年7月，《自然·生物医学工程》（Nat Biomed Eng）杂志发表了美国杜克大学Aravind Asokan团队研究文章，为如何将基因靶向递送至肾脏提供了新的方案。
研究团队通过“跨物种循环进化衣壳文库”策略，在不同物种肾脏模型中交替筛选优化腺相关病毒（AAV）载体，最终获得两种新型变体——AAV.k13和AAV.k20。这两种变体经静脉注射后，可有效转导小鼠肾脏，且对近曲小管具有选择性趋向性。在人类器官培养的近曲小管上皮细胞及自体移植猪肾脏中，其转基因表达水平远超亲本AAV9载体。进一步研究发现，经输尿管递送时，AAV.k20能高效转导猪和猕猴肾脏。
研究证实，AAV.k13和AAV.k20凭借跨物种普适性、高效转导能力及组织选择性，有望成为肾脏疾病治疗性基因递送的理想载体。
END
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