壹生资讯-【CSA&TISC 2023】许予明教授：颈动脉粥样硬化发病机制及应对策略

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【CSA&TISC 2023】许予明教授：颈动脉粥样硬化发病机制及应对策略

2023-06-25作者：论坛报沐雨资讯

非原创

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作者：郑州大学第一附属医院许予明

颈动脉粥样硬化的发病机制主要包括三大学说，即脂质浸润学说、损伤反应学说、炎症免疫学说。

脂质浸润学说涉及以下病理过程：动脉内皮下低密度脂蛋白的蓄积与修饰；单核细胞的黏附与迁移；泡沫细胞的形成，最终发展成典型的粥样斑块。损伤反应学说表明轴向应力、周向应力及剪切力等血流动力学参数与动脉粥样硬化的形成和发展密切相关，其中低壁面剪切应力是形成动脉形成粥样硬化的主要原因。动脉粥样硬化的发生具有局灶性特点，好发于动脉分叉区等低剪切应力区域。低剪切力通过激活细胞上的膜感受器和细胞内信号转导，进而调节基因表达以及表型转变。炎症免疫学说表明炎症免疫是动脉粥样硬化病理生理学的重要组成部分，促炎和抗炎过程之间的不平衡导致慢性炎症和血管壁动脉粥样硬化斑块的形成。人和小鼠的动脉粥样硬化相关的单细胞转录组学研究表明在动脉粥样硬化发生发展过程中炎症细胞出现不同的分化轨迹。其中炎性巨噬细胞亚群主要来源于循环血液中的单核细胞，脂蛋白和趋化因子在内皮下的聚集可以触发单核细胞侵入血管壁，吞噬脂质的巨噬细胞在经历细胞死亡后，也可以通过“胞葬作用”被其他巨噬细胞清除；同时，T淋巴细胞也会释放促炎成分，不断促进动脉粥样硬化的进展。在颈动脉粥样硬化过程中，中膜的平滑肌细胞可以增殖分化为6种细胞亚型，不同亚型对颈动脉粥样硬化的进展具有不同作用。氧化应激的激活在颈动脉粥样硬化过程中也起到关键作用，活性氧在血液及颈动脉上的大量蓄积，可以引起细胞毒性，诱导低密度脂蛋白氧化成Ox-LDL并蓄积于血管内皮下层，从而导致颈动脉的进一步损伤。

基础研究的结果推动了临床治疗靶点的识别。目前，除健康生活方式的管理外，颈动脉粥样硬化的治疗措施还有很多，其中降脂治疗是重要的环节。同时，抗氧化治疗从动脉粥样硬化的发生、进展到最终斑块不稳定、血栓形成都会产生一定的作用。增强抗氧化酶诱导、抑制活性氧生成、阻断后续炎症反应可进一步延缓颈动脉粥样硬化的形成。此外，针对表观遗传、外泌体和端粒等靶点，也可以达到延缓颈动脉粥样硬化进展的目的。

目前关于颈动脉粥样硬化机制的研究主要存在以下几个问题：一是颈动脉粥样硬化好发血管床的选择性，即分叉处为何是颈动脉粥样硬化的高发部位？二是颈动脉粥样硬化的病因、危险因素和生物标记物究竟是什么？三是颈动脉粥样硬化导致的不同临床结局事件的病理机制是什么？四是颈动脉粥样硬化治疗方式选择、药物和基因治疗的新途径是什么？

针对以上问题，本研究团队利用空间转录组建立颈动脉三维图谱，利用高通量数据曲面拟合技术，开发重构技术，三维重构颈动脉空间转录组图谱，并建立河南省颈动脉粥样硬化及心脑血管病的前瞻性社区队列，同时利用社区队列中生物样本库，针对颈动脉粥样硬化的特殊人群，获取全面的遗传标记信息，寻找特异性靶点基因；通过医院队列的建立，进一步研究颈动脉粥样硬化斑块破裂的机制，追踪斑块进展过程，验证基础研究中发现的已知生物标志物并探寻新的抗动脉粥样硬化的生物标志物。最后综合社区和医院队列获得研究结果，利用遗传和环境风险变异的基因调控共表达网络，将组织内和组织间的基因，组成与颈动脉粥样硬化病因相关的生物过程和分子功能组，用于后续药物筛选和干预实验，并通过建立临床前期靶向药物队列，实现针对靶点基因的临床转化，为颈动脉粥样硬化精准治疗提供坚实的理论依据。

来源：CSA&TISC 2023每日新闻

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