2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一项在低危早期宫颈癌患者中对比“根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除（RH）”和“单纯子宫切除术+盆腔淋巴结切除（SH）”的随机Ⅲ期研究结果。

图源：ASCO 2023

这项非劣效性Ⅲ期前瞻性随机试验的目的是比较低危早期宫颈癌（LRESCC）女性的RH与SH。LRESCC定义为ⅠA2或ⅠB1期且病变≤2 cm的女性患者随机接受RH或SH。主要研究终点为3年盆腔复发率（PRR3）。研究采用了主要意向治疗（ITT）分析（所有随机化患者），以及符合方案（PP）分析（基线时合格且根据接受的治疗在手术或最终病理时未发现更晚期疾病证据的患者）。次要研究终点包括盆腔外无复发生存（ERFS）、总生存（OS）和生活质量（QOL）。

研究共入组700例患者。中位年龄为44岁（24~80岁）；91.7%为1B1期，61.7%为鳞状细胞癌。50%的子宫切除术通过腹腔镜完成（56% SH 对 44% RH），25%通过机器人完成（24% 对 25%），23%通过开腹完成（17% 对 29%）。其中4.4%的患者出现淋巴结转移（4.1% SH和5.1% RH）。共有8.8%的患者接受了术后辅助治疗（9.2% SH和8.4% RH）。中位随访4.5年，21例患者证实出现了盆腔复发（11例SH和10例RH）。

在ITT分析中，SH的PRR3为2.5%，RH的 PRR3为2.2%（DPRR3 0.35%，95%UCL 2.32%）；在PP分析中，SH的PRR3为2.8%，RH的PRR3为2.3%（DPRR3 0.42%，95%UCL 2.56%）。SH组的3年ERFS率和OS率分别为98.1%和99.1%；RH组为99.7%和99.4%。

随访过程中，RH组手术相关尿失禁（RH 11.0% 对 SH 4.7%；P=0.003）和尿潴留（RH 9.9% 对 SH 0.6%；P<0.0001）发生率显著升高。接受单纯子宫切除术的低风险早期宫颈癌女性患者3年盆腔复发率并不逊色于接受根治性子宫切除术的女性。SH组观察到更少的手术并发症和更高的生活质量。

局部晚期宫颈癌在2018版国际妇产科联盟（FIGO）指南中定义为ⅠB3-ⅣA期，标准治疗首选同步放化疗（Concurrent chemoradiotherapy，CCRT），该治疗方案近30余年没有改变，5年生存率约40%~70%，如何进一步提高局部晚期宫颈癌治疗效果，极具临床价值。

在2023年6月ASCO年会上来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的孙朝阳教授团队进行了一项多中心、开放标签、单组、前瞻性Ⅱ期NACI研究，评估了术前使用程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗免疫治疗（NACIT）局部晚期宫颈癌（LACC）的疗效和安全性。

图源：ASCO 2023

该研究入组了既往未经治疗的LACC患者接受NACIT：一个周期的顺铂（75~80 mg/m²，iv）加上白蛋白紫杉醇（260 mg/m²，iv）新辅助化疗（NACT）和随后的两个周期的卡瑞利珠单抗（200 mg，iv）联合NACT。主要研究终点为客观缓解率（ORR）、病理学完全缓解（pCR）、术后辅助治疗率、无事件生存（EFS）、OS和安全性。

研究共78例患者进行了疗效评估。ORR为100%，14例（17.95%）达到pCR，64例（82.05%）达到部分缓解。76例行根治性手术的患者病理表现中，30例（39.47%）达到pCR；17例（22.37%）需要进行术后辅助治疗，其中14例为盆腔淋巴结、手术切缘阳性和/或参数阳性，其余3例符合Sedlis标准。

安全性方面，35例（44.87%）患者发生了3级或4级治疗相关不良事件；最常见的是化疗引起的骨髓抑制。结果显示，新辅助化疗免疫治疗LACC的ORR率和pCR率极高，毒性可控，可能会减少了术后辅助治疗的需要。

NACI研究是首个关于PD-L1阳性局部晚期宫颈癌新辅助化学免疫治疗的抗肿瘤活性、安全性和序列多组学分析的报道，虽然Ⅱ期结果取得了令人瞩目的结果，但仍需更大规模的研究证据以供临床推广，目前该项结果于2023年12月的《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）在线发表。

2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中发布了一项大型国际多中心Ⅲ期RCT研究——GCIG INTERLACE研究，在局晚期宫颈癌中对比诱导化疗后接受同步放化疗与单纯同步放化疗的疗效。

研究主要入组FIGO 2008分期为ⅠB1伴淋巴结阳性、ⅠB2、Ⅱ、ⅢB和ⅣA的宫颈癌患者，随机分配至诱导化疗+同步放化疗组（IC+CCRT）与单纯同步放化疗组（CCRT），诱导化疗为6周的卡铂+紫杉醇治疗，主要研究终点为PFS和OS。

图源：ESMO 2023

结果显示：共入组500例患者，中位随访64个月，IC+CCRT组和CCRT组5年PFS率分别为73%对64%（HR 0.65；95%CI：0.46~0.91，P=0.013）；5年OS率分别为80%对72%（HR 0.61；95%CI：0.40~0.91，P=0.04）。提示IC+CCRT显著改善局晚期宫颈癌患者的PFS和OS，虽然IC+CCRT组的血液学毒性更大，但并不影响第二阶段CCRT的实施和完成。紫杉醇联合卡铂的诱导化疗+CCRT有望成为局部晚期宫颈癌的新标准治疗方案。

另外在复发模式的分析中发现，诱导化疗显著降低了远期复发率（12%对20%），不由让人想到OUTBACK研究。在OUTBACK研究中，与单纯CCRT相比，CCRT后予巩固化疗并未改善OS或PFS，也未改变疾病复发模式。诱导化疗对比巩固化疗的研究之间为什么会出现截然不同的结果，值得进一步思考与探索。

对于局部晚期宫颈癌，标准同步放化疗基础上增加免疫检查点抑制剂（ICIs）能否进一步提高疗效，是目前的热点问题。2023 ESMO年会公布的Keynote-A18研究，让我们看到了希望。

Keynote-A18研究为一项全球多中心的Ⅲ期RCT研究，对比帕博利珠单抗（pembro）联合CCRT与安慰剂（pbo）联合CCRT治疗高危局部晚期宫颈癌。

研究纳入高危局部晚期宫颈癌患者（FIGO 2014版ⅠB2-ⅡB期，淋巴结阳性或Ⅲ-ⅣA期），1:1随机分配至pembro组或pbo组，主要终点是研究者评估的PFS和OS。

图源：ESMO 2023

2023 ESMO会议上公布了Keynote-A18研究的首次中期分析结果：共入组1060例患者，中位随访17.9个月，虽然两组均未达到中位PFS（HR 0.70，95%CI：0.55~0.89；P=0.0020），但与pbo相比，Pembro + CCRT在PFS上显示出统计学上的显著改善，Pembro 组和pbo组24个月PFS率分别为67.8%和57.3%；亚组分析结果基本一致。

另外虽然成熟度仅为42.9%，但pembro组显示出OS期延长的趋势（HR=0.73，95% CI：0.49-1.07），尚未达到统计学显著差异。该试验结果提示免疫联合CCRT有望为局晚期宫颈癌患者提供1+1＞2的协同效果。

去年公布的同类研究CALLA试验，研究设计与Keynote-A18类似，但结果并不如人意：与单独的同步放化疗相比，度伐利尤单抗（PD-L1单抗）联合同步放化疗未能显著改善局晚期宫颈癌患者的PFS和中位PFS（HR 0.84，95% CI 0.65~1.08，P=0.174）。

类似的研究，不同的ICIs，结果完全不同，值得深思。当然随着Keynote-A18结果的公布，目前美国食品药品监督管理局（FDA）已受理帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗新诊断的高风险局部晚期宫颈癌的申请，有望后续纳入临床推荐。

众多免疫治疗与同步放化疗联合的组合模式的探索提示了免疫治疗联合放化疗在宫颈癌中具有广阔的前景。当然在局晚期宫颈癌中也有其它新药的探索，如2023 ASCO公布的NRG-GY006 Ⅲ期确证性试验（N=448）结果证实：相较于标准放化疗，Triapine（一种核糖核苷酸还原酶抑制剂）联合放化疗并不能改善局晚期宫颈癌的OS（HR=1.018），虽然结果不尽如人意，但也从另一方面说明，Ⅰ/Ⅱ期研究结果再“亮眼”，也需要Ⅲ期试验来充分验证。

2022年底，基于Keynote-826研究，FDA批准帕博利珠单抗联合化疗用于晚期宫颈癌一线治疗。2023年上半年Keynote-826的最终生存数据于ASCO年会公布，再次夯实免疫治疗联合化疗在复发转移性宫颈癌中的“地位”。

研究中对比“帕博利珠单抗联合化疗”和“安慰剂联合化疗±贝伐珠单抗”一线治疗复发转移性宫颈癌。中位随访39.1个月，全人群治疗组与安慰剂组中位PFS期：10.4m对8.2m，HR 0.61（95%CI，0.50~0.74），PD-L1 CPS≥1 HR 0.58，CPS≥10 HR 0.52；全人群中位OS期：26.4m对16.8m，HR 0.63（95% CI，0.52~0.77），PD-L1 CPS≥1 HR 0.60，CPS≥10 HR 0.58，没有发现新的安全性信号，安全可控，研究结果与之前的中期数据一致，进一步支持帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗可作为持续、复发或转移性宫颈癌（PD-L1 CPS≥1）新的一线标准治疗方案。

图源：ASCO 2023

虽然PD-1抑制剂联合化疗在宫颈癌一线治疗中取得了不俗的成绩，但是否有更好的方案可以进一步提高晚期宫颈癌的疗效？

2023 ESMO大会报告艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗复发转移性宫颈癌的多中心单臂Ⅱ期临床研究结果：中位随访14.0个月，共有58例患者进行疗效评估，ORR为81.0%，其中有8例患者达到完全缓解（CR）；DCR为98.3%，中位PFS时间达到14.3个月，中位OS期未达到。QL1706是一款双功能组合抗体（PD-1 &CTLA-4），包括此前报道的卡度尼利抗体在宫颈癌中的研究为我们提供了思路。

对于晚期复发转移性宫颈癌一线治疗失败的患者，ICI单药治疗虽然持续时间较久，但缓解率低，疗效不尽如人意，因此近年来出现非常多的联合方案的探索，2023ESMO中有两项联合方案研究以LBA形式重磅发布，结果喜忧参半。

第一项为复旦大学附属肿瘤医院牵头的SHR-1210-Ⅱ-217研究——卡瑞利珠单抗联合法米替尼对比卡瑞利珠单抗单药或研究者选择的化疗治疗复发转移性宫颈癌随机对照多中心的Ⅱ期临床研究。

图片来源：ESMO 2023

研究结果显示：入组194例患者，中位随访时间9.9个月，“卡瑞利珠单抗+法米替尼”对“卡瑞利珠单抗组”对“化疗组”ORR分别为42.9%、22.2%和14.3%，中位PFS期分别为8.1、4.1和2.9个月，“卡瑞利珠单抗+法米替尼”对“卡瑞利珠单抗组”HR=0.5，P=0.0003。

该研究结果提示，无论总有效率还是中位PFS期，联合组均优于单药应用，且优于化疗组，该研究创新性地“去化疗”，其结果进一步肯定了“去化疗”在复发转移性宫颈癌中的可行性。

另一项探索法米替尼联合卡瑞利珠单抗用于晚期宫颈癌一线治疗的随机对照Ⅲ期临床研究，即329研究，正在积极进行中，期待通过此研究可将此方案临床应用前移，使晚期宫颈癌患者真正免于化疗痛苦。

审阅丨复旦大学附属肿瘤医院 吴小华 朱俊