杨衿记教授：目前MET基因突变主要有以下四种，分别可采用不同的检测方式检出：

第一种是MET 基因14外显子跳跃突变，也是目前MET基因异常中最常见、研究证据较多的一种突变类型。针对MET 基因14外显子跳跃突变，目前临床首选检测方法为二代测序（NGS），在DNA层面检测样本中的基因变异。其他方法包括RNA测序（RNA seq）、RNA水平的逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR），以及单基因测序。

第二种是MET基因扩增，检验“金标准”是 FISH免疫原位杂交法检测，技术相对成熟。若二代测序（NGS）发现较高的拷贝数，亦可作为参考。PCR也是检测方法之一，但目前已不是主流检测方式。

第三种是MET基因融合，目前主要有两种检测方法：在基因水平可通过二代NGS测序或单基因、大panel检测；转录组水平方面可进行RNA检测（RNA seq）。

第四种是MET蛋白过表达，但目前是否属于MET基因异常仍存在一定争议。一般通过免疫组织化学（IHC）法检测，使用MET SP44单克隆抗体进行。如果患者的检测结果提示强表达，可考虑将MET基因抑制剂纳入治疗方案。

MET基因的这4类异常都可作为精准治疗的一个靶点，为未来新的靶向药物研发提供方向。

杨衿记教授：在临床尚未引入驱动基因检测、精准治疗理念之前，NSCLC治疗仍处于传统的“纯化疗”时代，患者预后不佳，如何制定合适的治疗方案改善患者预后令临床医生倍感棘手。例如MET 基因14外显子跳跃突变患者，具有病情发展快、预后差的特点，这些患者如果只接受单纯化疗，有可能2-3个月就会发生肿瘤进展，生存期明显缩短。尤其是有吸烟习惯的患者、老年人，部分患者的生存期仅6-8个月，很少超过1年。

但在基因检测和靶向治疗逐渐发展的基础上，高选择性MET抑制剂给这部分患者带来新的希望。相对于传统的化疗方案，采用靶向治疗使临床疗效得到极大提升，无进展生存时间（PFS）显著延长。在靶向治疗的基础上，部分患者能够联合免疫治疗，其生存期得到进一步延长，甚至可以达到1-2年。这也体现了NSCLC在精准治疗领域已经取得的巨大进步。

杨衿记教授：肺癌治疗已迈入精准治疗时代。无论在科学研究还是临床诊治，我们团队在精准治疗理念的实践方面，始终坚持集中精力做好一件事。在吴一龙教授的指导下，我们团队最初有很多工作围绕EGFR、ALK基因突变这类主要基因靶点展开，随后也有团队成员专注于研究一些较为少见的靶点，如MET 基因14外显子跳跃突变，MET扩增等。

MET基因异常在NSCLC发病率并不高，开展药物研发和临床试验会遇到更多的阻碍，但我们也希望这一小部分患者能得到最有效的治疗。从决定对这些少见基因突变展开研究、倾注心血，到取得成果的过程中，精准治疗的理念也得到进一步的体现。

我们团队围绕MET基因异常开展研究已有近4年的时间，在这个过程中我们积累了越来越多的经验。针对MET基因靶向药物的临床研究，例如伯瑞替尼的临床试验也取得了一些成果。相信在国家政策的支持下，这些有前景的药物也能很快上市，为患者精准治疗提供新的选择。

在参与MET抑制剂伯瑞替尼的临床研究中，有两名患者给我留下了非常深刻的印象。第一名患者是伯瑞替尼I期试验剂量递增阶段入组的受试者，入组时肿瘤负荷很大，前期化疗效果不佳，病情仍在进展，并且出现了全身的转移灶。入组后，在起始剂量阶段，患者的肿瘤负荷就有明显的缩小，由基线的297mm快速缩小到204mm。这也给我们的研究团队带来了很多信心。

第二名晚期NSCLC患者，基因检测提示存在MET 基因14外显子跳跃突变，但该患者合并慢性肾脏病，由于肌酐水平升高、肌酐清除率低，在肾内科指导下开展一段时间的治疗后肾功能仍未得到改善，因此未能纳入临床试验。这名患者在接受前期治疗后病情并无明显好转，由于经济原因也无法承担靶向治疗。但在鞍石生物科技的支持下，患者得到接受伯瑞替尼治疗同情用药的机会。令人欣慰的是，这名患者的病情在接受伯瑞替尼治疗后逐渐好转，生活质量得到了明显改善，目前在我院门诊规律随访，生存期已达4年之久，靶向治疗也并未造成肾功能的进一步恶化。精准治疗在这一例晚期NSCLC患者治疗中，发挥了挽救生命，甚至改变家庭命运的作用；鞍石生物科技这种企业精神也是非常值得鼓励的。

这两个病例给我们未来开展精准治疗相关的研究以很大信心，我们也希望未来MET基因异常研究能够取得更多成果，为中国肺癌治疗药物研发在国际上发声做出贡献。

杨衿记教授：国外有关MET 基因14外显子跳跃突变的相关研究已经取得一些成果，文章发表在新英格兰杂志（NEJM）等权威期刊上。国内在肺癌领域精准治疗的新药研发方面，仍然存在很大的进步空间。

目前国家政策非常鼓励医药领域的创新，在药品安全性、临床试验的研究设计、患者入组速度等方面，我们也有很多机会能做出超越性的成果，例如MET扩增、MET蛋白过表达等较少见的突变，在患者的数量方面我们仍然占据优势。我相信在临床研究不断取得成果的基础上，伯瑞替尼等国内自主研发的优秀靶向药物，在未来有机会写入国内肺癌治疗相关指南或专家共识中。

MET基因异常仍有很多非常值得进一步展开的研究方向。第一个方面是获得性MET基因异常。EGFR或ALK基因异常是NSCLC患者中常见的靶点，但患者在接受靶向治疗过程中，从一代到三代的TKI药物，都有可能出现耐药的情况，其中一部分与治疗后获得性MET基因异常有关。其中最常见的是获得性MET基因扩增，此外还有一些患者存在获得性MET基因融合和获得性MET基因14外显子跳跃突变。在发生获得性突变后，与单独应用MET基因抑制剂相比，联合应用原靶点TKI能否改善患者预后，是一个研究方向。

第二个方面，原发性MET基因融合相关的临床研究非常少，既往的研究通常是个案报道，病例数量非常有限。目前我们团队也在开展MET基因融合相关的多中心研究，已经纳入一定数量的患者并取得了一些数据成果。这项研究仍然属于回顾性的研究，我们也希望未来能够和国内同道们一起努力，通过二代NGS测序或单基因、大panel检测等技术，开展相关前瞻性多中心的临床研究。

第三个方面，是结合免疫治疗的可行性。临床研究发现，无论是原发或继发的MET基因异常患者，往往伴随着PD-1、PD-L1通路的异常表达，提示这两者之间可能存在一定的关系。当靶向治疗出现耐药后，能否运用PD-1、PD-L1等通路相关的免疫治疗，或靶向治疗联合免疫治疗、化疗、抗血管生成药物等方法来预防靶向治疗耐药的出现，都是值得思考的问题。