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靶向治疗挽救更多患者生命,MET抑制剂迎来最佳生存获益

2022-10-28作者:wut资讯


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部分非小细胞肺癌(NSCLC)患者在确诊时已经进入晚期,病情进展快,死亡率高。50多年前的“纯化疗”时代,在接受治疗后,患者的生存期仍然无法得到显著延长。但随着靶向治疗研究的快速发展,晚期非小细胞肺癌的治疗已经发生翻天覆地的改变。


我们特邀中国肺癌领域著名专家广东省人民医院杨衿记教授为我们分享NSCLC中MET基因异常相关靶向药物的研究进展,以及对靶向治疗领域的未来展望。



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杨衿记教授


主任医师、博士生导师、博士后合作导师

广东省人民医院肿瘤中心党总支书记、肺内一科主任

中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会 主任委员

广东省医师协会肿瘤内科医师分会 主任委员

中国临床肿瘤学学会(CSCO) 理事


教授访谈

Q1


在NSCLC研究领域中,多种MET基因异常被发现,直到近几年,针对这一靶点的药物研究成果才逐渐出现。请问目前NSCLC患者中MET基因异常的分类有哪些?有哪些检测方式可检测不同类型的MET基因异常?

杨衿记教授:目前MET基因突变主要有以下四种,分别可采用不同的检测方式检出:


第一种是MET 基因14外显子跳跃突变,也是目前MET基因异常中最常见、研究证据较多的一种突变类型。针对MET 基因14外显子跳跃突变,目前临床首选检测方法为二代测序(NGS),在DNA层面检测样本中的基因变异。其他方法包括RNA测序(RNA seq)、RNA水平的逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR),以及单基因测序。


第二种是MET基因扩增,检验“金标准”是 FISH免疫原位杂交法检测,技术相对成熟。若二代测序(NGS)发现较高的拷贝数,亦可作为参考。PCR也是检测方法之一,但目前已不是主流检测方式。


第三种是MET基因融合,目前主要有两种检测方法:在基因水平可通过二代NGS测序或单基因、大panel检测;转录组水平方面可进行RNA检测(RNA seq)。


第四种是MET蛋白过表达,但目前是否属于MET基因异常仍存在一定争议。一般通过免疫组织化学(IHC)法检测,使用MET SP44单克隆抗体进行。如果患者的检测结果提示强表达,可考虑将MET基因抑制剂纳入治疗方案。


MET基因的这4类异常都可作为精准治疗的一个靶点,为未来新的靶向药物研发提供方向。

Q2


近年来,靶向治疗在癌症治疗领域中取得了巨大成功,包括肺癌等在内的许多癌种患者生存期显著延长,生活质量明显提升。存在MET基因 14外显子跳跃突变的患者,既往的传统治疗疗效如何?

杨衿记教授:在临床尚未引入驱动基因检测、精准治疗理念之前,NSCLC治疗仍处于传统的“纯化疗”时代,患者预后不佳,如何制定合适的治疗方案改善患者预后令临床医生倍感棘手。例如MET 基因14外显子跳跃突变患者,具有病情发展快、预后差的特点,这些患者如果只接受单纯化疗,有可能2-3个月就会发生肿瘤进展,生存期明显缩短。尤其是有吸烟习惯的患者、老年人,部分患者的生存期仅6-8个月,很少超过1年。


但在基因检测和靶向治疗逐渐发展的基础上,高选择性MET抑制剂给这部分患者带来新的希望。相对于传统的化疗方案,采用靶向治疗使临床疗效得到极大提升,无进展生存时间(PFS)显著延长。在靶向治疗的基础上,部分患者能够联合免疫治疗,其生存期得到进一步延长,甚至可以达到1-2年。这也体现了NSCLC在精准治疗领域已经取得的巨大进步。

Q3


多年来您一直致力于肺癌MDT与精准治疗,能否分享您参与靶向治疗药物临床试验过程中遇到的印象深刻的病例,以及诊疗过程中的经验和心得体会?

杨衿记教授:肺癌治疗已迈入精准治疗时代。无论在科学研究还是临床诊治,我们团队在精准治疗理念的实践方面,始终坚持集中精力做好一件事。在吴一龙教授的指导下,我们团队最初有很多工作围绕EGFR、ALK基因突变这类主要基因靶点展开,随后也有团队成员专注于研究一些较为少见的靶点,如MET 基因14外显子跳跃突变,MET扩增等。


MET基因异常在NSCLC发病率并不高,开展药物研发和临床试验会遇到更多的阻碍,但我们也希望这一小部分患者能得到最有效的治疗。从决定对这些少见基因突变展开研究、倾注心血,到取得成果的过程中,精准治疗的理念也得到进一步的体现。


我们团队围绕MET基因异常开展研究已有近4年的时间,在这个过程中我们积累了越来越多的经验。针对MET基因靶向药物的临床研究,例如伯瑞替尼的临床试验也取得了一些成果。相信在国家政策的支持下,这些有前景的药物也能很快上市,为患者精准治疗提供新的选择。


在参与MET抑制剂伯瑞替尼的临床研究中,有两名患者给我留下了非常深刻的印象。第一名患者是伯瑞替尼I期试验剂量递增阶段入组的受试者,入组时肿瘤负荷很大,前期化疗效果不佳,病情仍在进展,并且出现了全身的转移灶。入组后,在起始剂量阶段,患者的肿瘤负荷就有明显的缩小,由基线的297mm快速缩小到204mm。这也给我们的研究团队带来了很多信心。


第二名晚期NSCLC患者,基因检测提示存在MET 基因14外显子跳跃突变,但该患者合并慢性肾脏病,由于肌酐水平升高、肌酐清除率低,在肾内科指导下开展一段时间的治疗后肾功能仍未得到改善,因此未能纳入临床试验。这名患者在接受前期治疗后病情并无明显好转,由于经济原因也无法承担靶向治疗。但在鞍石生物科技的支持下,患者得到接受伯瑞替尼治疗同情用药的机会。令人欣慰的是,这名患者的病情在接受伯瑞替尼治疗后逐渐好转,生活质量得到了明显改善,目前在我院门诊规律随访,生存期已达4年之久,靶向治疗也并未造成肾功能的进一步恶化。精准治疗在这一例晚期NSCLC患者治疗中,发挥了挽救生命,甚至改变家庭命运的作用;鞍石生物科技这种企业精神也是非常值得鼓励的。


这两个病例给我们未来开展精准治疗相关的研究以很大信心,我们也希望未来MET基因异常研究能够取得更多成果,为中国肺癌治疗药物研发在国际上发声做出贡献。


Q4


近年来MET基因异常成为领域内关注的热点,CSCO指南也对其检测必要性进行了推荐等级的提升。请问关于MET基因异常的研究,未来还有什么探索方向?

杨衿记教授:国外有关MET 基因14外显子跳跃突变的相关研究已经取得一些成果,文章发表在新英格兰杂志(NEJM)等权威期刊上。国内在肺癌领域精准治疗的新药研发方面,仍然存在很大的进步空间。


目前国家政策非常鼓励医药领域的创新,在药品安全性、临床试验的研究设计、患者入组速度等方面,我们也有很多机会能做出超越性的成果,例如MET扩增、MET蛋白过表达等较少见的突变,在患者的数量方面我们仍然占据优势。我相信在临床研究不断取得成果的基础上,伯瑞替尼等国内自主研发的优秀靶向药物,在未来有机会写入国内肺癌治疗相关指南或专家共识中。


MET基因异常仍有很多非常值得进一步展开的研究方向。第一个方面是获得性MET基因异常。EGFR或ALK基因异常是NSCLC患者中常见的靶点,但患者在接受靶向治疗过程中,从一代到三代的TKI药物,都有可能出现耐药的情况,其中一部分与治疗后获得性MET基因异常有关。其中最常见的是获得性MET基因扩增,此外还有一些患者存在获得性MET基因融合和获得性MET基因14外显子跳跃突变。在发生获得性突变后,与单独应用MET基因抑制剂相比,联合应用原靶点TKI能否改善患者预后,是一个研究方向。


第二个方面,原发性MET基因融合相关的临床研究非常少,既往的研究通常是个案报道,病例数量非常有限。目前我们团队也在开展MET基因融合相关的多中心研究,已经纳入一定数量的患者并取得了一些数据成果。这项研究仍然属于回顾性的研究,我们也希望未来能够和国内同道们一起努力,通过二代NGS测序或单基因、大panel检测等技术,开展相关前瞻性多中心的临床研究。


第三个方面,是结合免疫治疗的可行性。临床研究发现,无论是原发或继发的MET基因异常患者,往往伴随着PD-1、PD-L1通路的异常表达,提示这两者之间可能存在一定的关系。当靶向治疗出现耐药后,能否运用PD-1、PD-L1等通路相关的免疫治疗,或靶向治疗联合免疫治疗、化疗、抗血管生成药物等方法来预防靶向治疗耐药的出现,都是值得思考的问题。

Q5


高选择性MET抑制剂伯瑞替尼关键注册临床研究显示ORR达到75%,PFS达到12个月,DOR达到16.7个月。请问非小细胞肺癌患者临床诊疗过程中,靶向治疗药物有什么常见副作用?您如何评价这项临床研究的有效性和安全性数据?

杨衿记教授:对于MET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者,高选择性MET抑制剂伯瑞替尼的临床研究显示ORR达到75%,PFS达到12个月,DOR达到16.7个月,提示近、远期疗效数据都非常好。在中枢转移的患者中,伯瑞替尼也取得了不俗疗效。此外,伯瑞替尼的临床试验数据也显示出在安全性方面的优势。靶向药物常见的不良反应,如皮疹、周围性水肿、转氨酶升高、胆红素升高等发生率较低;严重的、致死率高的不良反应,如间质性肺炎的发病率,和目前一些靶向药相比也相对较低。临床入组的高龄患者中,我们看到有超过80岁的患者,在使用伯瑞替尼期间耐受性良好。我也相信伯瑞替尼在未来上市后,能够在更多MET基因异常患者中实现精准治疗的目标。


病例分享

伯瑞替尼治疗MET异常肺腺癌1例


基本信息:CCX,49Y,F,PS 1分


主诉:肺癌术后15年后,靶向治疗中


既往史:否认高血压史,否认冠心病史,否认糖尿病史,否认结核病史等


个人史:否认吸烟嗜好,否认饮酒嗜好,否认传染病接触病史


家族史:否认肺癌家族史


目前诊断:右肺腺癌rT4N0M1c(胸膜、多发骨、脑、右胸壁、腹腔淋巴结)IVB期


诊疗经过:

患者2006年体检时发现肺部阴影,2006-7于原南京军区南京总医院行“右下肺癌根治术”,术后诊断:右下肺腺癌pT1bN0M0  IA2期,术后行4周期“紫杉醇+顺铂”辅助化疗。2013-8-22复查PET提示:右肺门区肿瘤复发可能。活检示吻合口中分化腺癌。DFS1=87m (7y2m)


2013-9-3行“右中肺切除、纵隔淋巴结清扫术”,术后诊断:右下肺腺癌pT4N1M0 IIIA期,EGFR 3+,术后行4周期培美曲塞+卡铂辅助化疗。2015-6-16复查示右侧胸膜转移。DFS2=21.7m (1y9m)。


一线:2015-6-18厄洛替尼,评价SD,2015-12-21复查示:右侧胸膜多发转移、右侧胸腔少量积液,考虑PD。患者未行活检,自行予中药治疗。


2017-11-24 PET/CT示:肿瘤全面进展,纵隔淋巴结、右侧胸壁结节、左侧额叶结节、全身多发骨质破坏,考虑转移。头颅MR示:右侧额叶单发约17×12mm结节,考虑转移瘤。2017-12-6行右额叶病灶伽马刀。


2017-11-29行右胸壁结节活检,病理示:(右胸壁)转移性腺癌,符合肺来源。


MET (SP44) 100%+++,PD-L1 (SP142) -,MET FISH -,MET Ex14 PCR -,EGFR ARMS -。


二线:2018-1-4伯瑞替尼,最佳疗效:PR(-63.6%),2019-6-17CT提示肺癌复发并右侧胸膜、胸壁、纵隔转移,多发骨转移,右侧胸膜强化结节较前稍增多、增大,评价PD,PFS=17.6m。




关于“遇见未来”




肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤,在中国的发病率和死亡率亦位列第一。为了让大家及时知晓肺癌领域国内外的最新进展,《中国医学论坛报》特别发起并举办了“遇见未来”栏目,由鞍石生物科技支持,特邀国内专家进行前沿热点话题访谈和典型病例报道,相关内容发表在中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台。

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鞍石生物科技是中国创新药企业,旗下拥有两个全资子公司:北京浦润奥生物科技有限责任公司成立于2012年;北京鞍石生物科技有限责任公司成立于2018年。

鞍石生物科技致力于健康服务产业,以为患者提供高质量医药产品作为宗旨。专注于抗肿瘤创新药物的研发,拥有多个药物研发管线,主要研发方向为肿瘤治疗领域”First In Class”及“Best In Class”的创新药物,涵盖肺癌、脑胶质瘤等多个肿瘤治疗领域。

鞍石生物科技始终致力于:通过提供高品质创新药物,让患者生活更有质量,用持续创新为人类健康服务。通过完整的创新药物研发平台,推动药物产业化,为民族医药产业贡献自己的一份力量。


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