Effisayil 2研究表明，佩索利单抗皮下注射300mg q4w维持治疗能显著减少GPP发作，提高患者生活质量，且整体安全性良好。GPP治疗不仅需要快速清除脓疱皮损，还需实现持续缓解
泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种罕见的皮肤病，但由于我国人口基数庞大，目前全国仍有约2万例GPP患者[1]。
GPP临床异质性高，个体差异较大，难以预测其发作时间与严重程度，有的患者可能频繁发作，也有患者可能数年不发作[2]。GPP患者在发作期多需要住院治疗，可能造成沉重的经济负担、导致工作中断、影响家庭生活等[3]。疾病的不可预测性对患者心理健康与生活质量造成持续性的影响，而对疾病发作的恐惧与情绪压力也可能诱导疾病发作[4]，形成恶性循环。
因此，现在GPP的治疗目标不仅强调发作期症状的快速改善，也开始关注如何减少发作，在非发作期的持续缓解。2023年发布的GPP诊疗全球德尔菲共识指出，GPP的治疗目标包括短期与长期目标。短期目标为实现脓疱、红斑、鳞屑等皮肤症状的快速与持续清除，迅速缓解全身症状、减轻疼痛等。而长期来看，GPP的治疗应能减少发作，持续缓解皮肤和系统症状、提高与健康相关的生活质量，且治疗无安全性担忧[6]。
遗憾的是，2021年发布的一项研究显示，即使在GPP非发作期，80％患者仍然持续存在疾病症状，多数药物对减少发作并无帮助[5]。然而，Effisayil 2研究结果的出炉，为GPP长期治疗目标的实现带来了新希望。
有效减少GPP发作！佩索利单抗助力GPP患者实现长期治疗目标
佩索利单抗是一种人源化单克隆抗体，可特异性地与IL-36R高亲和力结合，阻断IL-36产生的GPP炎症信号通路[7,8]。Effisayil 1研究表明，佩索利单抗静脉注射900mg治疗成人GPP发作，能快速清除脓疱和皮损，且整体安全性良好[9]。多个病例报告也为佩索利单抗的疗效提供了真实世界证据[10-12]。
这些研究表明，佩索利单抗静脉注射治疗GPP发作能帮助患者迅速实现短期治疗目标。为进一步评估佩索利单抗皮下注射用于GPP长期维持治疗、减少GPP发作与控制疾病症状的有效性与安全性，开展了Effisayil 2研究[13]。
该研究纳入了来自全球18个国家和地区的123例GPP患者。入组标准包括：
①有符合ERASPEN标准的GPP诊断记录的青少年和成人[年龄12-75岁（含），体重≥40kg]。
②在筛选和随机化时，GPP医生整体评估（GPPGA）评分为0/1。
③随机化前未接受GPP治疗的患者，前一年必须发作≥2次，且其中≥1次必须伴有全身症状（发热、CRP或WBC计数升高以及乏力和/或肌痛）；随机化前12周内接受GPP治疗的患者，在治疗期间、减少剂量或停止治疗后必须有发作史。
Effisayil 2研究的主要终点结果显示，与安慰剂治疗相比，48周治疗期间内，佩索利单抗皮下注射高剂量治疗（负荷剂量600mg，维持剂量300mg q4w）能显著减少GPP 发作风险84%，且高剂量组的患者在接受治疗4周后未出现任何GPP发作[13]。图2：Effisayil 2研究主要终点
在次要终点方面，与安慰剂相比，高剂量佩索利单抗皮下注射治疗能显著减少受试者在48周内出现GPP发作、银屑病症状量表（PSS）与皮肤病生活质量指数（DLQI）恶化（定义为各项评分相较于基线上升4分以上）的风险[13]。在日前举办的2024年美国皮肤病学会年会（AAD）大会上，Effisayil 2研究团队公布了受试者接受佩索利单抗皮下注射维持治疗前后的生活质量分析结果。
基线数据的分析表明，86.2％受试者GPPGA评分为1，提示多数受试者仍然具有轻度、慢性的GPP症状，因此在GPP的非发作期，疾病仍然持续影响患者生活质量，基线时受试者DLQI平均值高达8.1分[15]。
第4周时至第48周时，佩索利单抗皮下注射高剂量组中，无GPP发作且生活质量的改善具有临床意义（即DLQI相较于基线改善≥4分）的患者比例均高于安慰剂组，表明佩索利单抗皮下注射维持治疗能迅速改善GPP患者的生活质量，并且疗效持续至48周。在直至第48周的所有随访中，佩索利单抗皮下注射高剂量组中，实现DLQI 0/1的患者比例也高于安慰剂组[16]。
图3：至第48周，未发作且DLQI评分改善≥4分的患者比例（A）与至第48周的所有随访中，DLQI评分均为0/1的患者比例（B）在Effisayil 2研究的入组人群中，79例（64％）来自亚洲，44例为白人（36％）。2023年8月在日本银屑病学会年会公布的Effisayil 2研究的东亚人群亚组分析结果表明，在东亚患者中，至第48周，与安慰剂组相比，佩索利单抗皮下注射高剂量组的GPP发作风险降低了75%，与在整体人群中观察到的结果保持一致[17]。
图4：Effisayil 2研究东亚人群的主要终点结果与总体人群保持一致2024 AAD上公布的白人/高加索人种亚组分析显示，相对于安慰剂组的患者，佩索利单抗皮下注射高剂量组GPP发作风险下降将近90％（HR=0.102）。高剂量的佩索利单抗皮下注射治疗也显著减少了GPP发作≥1次的发生率[18]。图5：Effisayil 2研究白人/高加索人种亚组中，不同组患者至GPP发作的时间（A）及至第48周，GPP发作≥1次的患者比例（B）IL-36RN基因是GPP常见的致病基因，但并非所有GPP患者均携带IL-36RN突变。Effisayil 2研究中，针对受试者是否具有IL-36RN突变的亚组分析显示，IL-36RN突变的受试者接受高剂量佩索利单抗皮下注射治疗后无人出现GPP发作，而在安慰剂组中，出现GPP发作的患者比例为75％（HR 0.04, 95% CI 0.00–1.15）。在无IL-36RN突变的受试者中，皮下注射佩索利单抗高剂量治疗仍能显著减少GPP发生风险（HR 0.41,95% CI 0.11–1.54）[13]。
这些分析结果表明，无论是亚洲GPP患者还是白人/高加索人种的GPP患者、无论GPP患者是否具有IL-36RN突变，均能受益于佩索利单抗皮下注射维持治疗。
在安全性方面，不同剂量的佩索利单抗皮下注射治疗组间不良事件的发生率无明显差异，不良事件的发生风险并未呈现剂量依赖性。大多为非严重性不良事件/非重度不良事件，未出现死亡或导致停药的超敏反应[10]。在亚洲人群与白人/高加索人种的亚组分析中，安全性结果与整体人群保持一致[17,18]。
Effisayil 2研究的多项结果，充分展现了佩索利单抗皮下注射维持治疗减少GPP发作的显著疗效与可靠的安全性。基于这些研究结果，3月6日，佩索利单抗皮下注射制剂在中国率先获批，用于减少12岁及以上青少年（体重≥40kg）和成人GPP发作。这次获批标志着佩索利单抗成为跨国药企中首个全球多中心同步研发、并率先在华获批的全球创新药，早于美国、欧盟和日本。这无疑将极大地满足患者对于减少GPP发作的迫切需求，提升患者的治疗体验，帮助他们树立重返正常生活的信心。这将有助于临床更加高效、便捷地实现对GPP的全病程管理。此外，Effisayil 2研究结果还为IL-36信号传导通路在GPP发病机制中的作用提供了强有力的临床证据，进一步推动了学科的进步和发展，有助于改变临床诊疗的格局，为未来的研究和治疗开辟新的道路。
[1]《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)》编写委员会专家组.脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)[J].中华皮肤科杂志, 2022, 55(3):187-192.
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有效期至：2025年4月11日
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