2025年10月21—25日，中华医学会肾脏病学分会第二十八届学术年会（CCSN 2025）在河南省郑州市召开。会上，空军军医大学第一附属医院孙世仁教授以“肠道菌群与CKD：共识与争议”为主题进行了发言。

孙世仁教授发言

会后，《中国医学论坛报》特别邀请孙世仁教授接受专访，围绕肠道菌群与慢性肾脏病这一话题展开深入探讨。

肠道菌群参与慢性肾脏病发生发展的机制，是“肠-肾轴”理论的核心。目前的研究表明，其主要通过代谢、免疫及神经内分泌三大途径相互交织，共同驱动CKD的进程。

首先，在代谢途径上，核心问题是尿毒症毒素的生成与蓄积。CKD患者普遍存在的肠道菌群失调，导致其蛋白质与氨基酸代谢通路发生紊乱。具体而言，失调的菌群增强了蛋白质的发酵能力，产生大量肠源性尿毒症毒素，其中最典型的就是硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚和氧化三甲胺。这些毒素进入体循环后，可以通过诱导肾脏足细胞损伤、促进肾小管上皮细胞上皮-间质转分化和激活内质网应激，从而加剧肾脏的氧化应激、炎症反应与纤维化进程。与此同时，有益菌群如短链脂肪酸产生菌的减少，导致来自膳食纤维发酵的丁酸、丙酸等保护性代谢产物水平下降。短链脂肪酸的缺乏，削弱了其在维持肠道上皮屏障完整性以及在调控调节性T细胞功能等方面的抗炎保护作用，从而打破了体内的代谢平衡。

其次，在免疫途径上，关键在于肠道屏障功能的破坏及其引发的系统性炎症。菌群失调和短链脂肪酸减少共同导致肠上皮细胞间的紧密连接蛋白表达下调，从而损害肠道屏障的物理和化学防御。这造成了肠道通透性增加，使得细菌代谢产物（如脂多糖）甚至活菌本身更易发生易位，进入门静脉循环和全身循环。脂多糖作为典型的病原相关分子模式，可结合免疫细胞上的Toll样受体4，激活下游的NF-κB等关键炎症信号通路，促使单核巨噬细胞等产生大量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6。这种持续存在的全身性微炎症状态，是加速CKD进展的重要驱动力，它直接攻击肾组织，促进肾内炎症细胞浸润和纤维化。

第三，在神经内分泌途径上，这是一个相对新颖但日益受到重视的领域。菌群失调可导致交感神经系统过度激活。研究显示，某些菌群代谢产物可以直接或间接通过影响中枢神经系统，增强交感神经系统的传出活动，进而促进肾素分泌，引起肾血管收缩和钠潴留，最终导致或加重肾性高血压。此外，肠道还是人体最大的内分泌器官，菌群失调会引起肠源性激素分泌紊乱，例如胰高血糖素样肽-1的分泌改变。它不仅参与血糖调控，其受体在肾脏也有分布，具有利尿、利钠和抗纤维化的潜在肾脏保护作用。因此，菌群紊乱可能通过削弱这类内在的保护机制，间接加速CKD的进展。

综上所述，这三大途径并非孤立存在，而是构成了一个复杂的网络，共同阐释了肠道菌群在CKD病理生理中的核心地位。

这是一个关乎临床转化的关键问题。总体而言，现有证据表明，以肠道菌群为靶点的干预策略展现出一定的潜力和希望，但其有效性和普适性呈现出高度的异质性，需要客观而审慎地看待。

首先，关于营养干预，以膳食纤维和益生元为代表。其作用机制主要是通过促进有益菌群增殖，增加短链脂肪酸产量，从而抑制有害菌、降低尿毒症毒素。多项随机对照试验证实，补充特定类型的膳食纤维（如抗性淀粉、果胶）能够选择性地降低患者血清中的尿毒症毒素及部分炎症因子水平。然而，我们必须清晰地认识到，这些研究大多以替代终点（如毒素水平）为主要观察指标，而对于延缓eGFR下降、降低终末期肾病发生率或全因死亡率等临床硬终点的改善效应，目前尚缺乏大规模、长期的循证医学证据。

其次，关于微生态制剂，即益生菌和益生元。这类干预措施在临床应用中普遍表现出良好的安全性和耐受性。然而，由于现有临床试验在菌株选择（单一菌株或复合菌株）、剂量、干预周期以及入组患者人群（CKD分期、原发病）上存在巨大异质性，导致研究结论相互矛盾。因此，国际肾脏病学界对于益生菌/益生元能否产生确切的、一致的肾脏保护作用，尚未形成权威共识。这提示我们，未来的研究需要走向“精准化”，即根据患者的菌群基线特征和疾病类型来匹配特定的菌株。

第三，关于粪菌移植，这是目前最能整体性重塑肠道菌群生态的干预手段。我们的研究为此提供了疾病特异性的深刻见解。在IgA肾病中，我们团队不仅发现致病菌株（大肠杆菌BW25113）的定植可成功诱导出IgA肾病的典型表型，更重要的是，临床研究中应用粪菌移植也观察到了治疗反应，这为粪菌移植在特定肾病中的有效性提供了初步的、直接的实验证据。然而，与之形成鲜明对比的是，我们在膜性肾病中的研究发现，将膜性肾病患者的菌群移植至健康受体后，并未诱导出显著的肾损伤病理改变。这一正一反的证据强烈提示我们，靶向菌群干预的有效性可能存在疾病特异性。在IgA肾病中，菌群可能是“驱动者”，干预它效果显著；而在膜性肾病中，菌群可能仅是“伴随者”或“修饰因子”，干预其本身可能不足以逆转病情。

因此，调节肠道菌群具有积极的治疗潜力，但我们必须摆脱同质化的干预模式，未来需要基于对疾病背后特定菌群机制的深刻理解，开展精准的、个体化的微生态治疗。

面对当前领域的争议与挑战，未来的研究应聚焦于三个核心方向，以推动该领域从现象关联走向机制解析和临床精准应用。

第一，必须着力深化因果机制研究，明确菌群的角色定位。当前最大的争议在于肠道菌群紊乱究竟是CKD的“驱动因素”还是“伴随现象”。要解决这一问题，我们必须超越横断面观察性研究的设计局限。我们团队通过前瞻性队列和菌群移植动物模型，已经在IgA肾病和膜性肾病中观察到了截然不同的因果关联强度，这揭示了疾病特异性是理解“肠-肾轴”作用的关键。未来，需要更多整合了前瞻性队列、孟德尔随机化分析和多组学技术（宏基因组、代谢组、蛋白组）的研究设计，以期在更大人群和更深入分子层面确立因果关系。同时，应利用基因工程定植菌株和无菌动物模型等工具，对特定菌株或其代谢产物的功能进行精准的因果性验证。

第二，需要致力于研发精准的菌群干预策略。鉴于干预效果的异质性，未来的干预策略不应是盲目的。首先，需要进行菌群分型，即根据CKD患者的肠道菌群特征进行亚型分类，从而识别出最可能从干预中获益的人群。其次，干预手段需要升级：从广谱的益生菌/益生元，转向开发基于下一代益生菌（活体生物药）或特定菌群代谢产物（如补充短链脂肪酸）的靶向疗法。我们的研究提示，针对IgA肾病中的特定致病大肠杆菌，或许可以开发特异性的噬菌体或抗菌肽进行治疗。

第三，核心任务是推动设计严谨的临床转化研究。所有的基础机制研究和新型策略开发，最终都需要通过高质量的临床试验来验证。我们亟需启动大规模、多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床试验，这些试验应有明确的患者入组标准（基于菌群分型和疾病类型）、标准化的干预流程、足够的干预周期，并设立包括临床硬终点（eGFR斜率、ESRD风险）和生物标志物（毒素、炎症因子水平）在内的复合终点指标。唯有通过如此严谨的设计，才能为靶向“肠-肾轴”的CKD新疗法提供确凿的循证医学证据，最终实现从实验室到临床的成功转化。

中国医学论坛报赵静薇采写