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李蓬院士：糖原代谢——降糖药筛选的一个好靶点？丨CDS2020

2020-12-25作者：论坛报沐雨会议

糖尿病原创

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中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议（CDS2020）11月26日正式开幕，清华大学生命科学学院李蓬院士在全体大会上做了有关“糖原代谢与糖代谢稳态调控”的主题报告。

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李蓬院士

李蓬院士指出，糖原是能量代谢中的一种最易动员的储存物质。当机体需要能量时，糖原可以迅速被分解为葡萄糖供身体所需。当能量过剩时，机体又会迅速把葡萄糖转变成糖原储存起来，以达到降低血糖水平的目的。李蓬院士在报告中介绍了她们有关糖原代谢的研究，以及发现的两个信号通路。

调节糖原合成的新通路

糖原的合成是胰岛素降低血糖水平的一个重要方式。在进食引起血糖水平高时，胰岛素可以通过激活AKT，进而磷酸化并失活糖原合成酶激酶（GSK3），从而使得糖原合成酶（GS）的磷酸化水平下降、活性上升，促进糖原的生成。

此外，糖原合成酶除了受到磷酸化的调控，也受到去磷酸化的调控。蛋白磷酸酶（PP1）作为糖原合成酶的去磷酸化酶在葡萄糖代谢中起着关键作用。然而PP1受到的信号调控通路却不甚清楚。最新版Lehninger生化教科书中也提出，需要一个“胰岛素敏感的蛋白激酶（insulin-sensitive protein kinase）”来调控PP1，然而具体是什么激酶却是未知的。

李蓬院士团队成员通过胰岛素刺激下的肝脏磷酸化数据库和AKT底物特征性序列分析，并结合KEGG代谢通路分析和体内磷酸化的验证，鉴定出PPP1R3g是AKT的一个新型底物。PPP1R3g 是PP1的一个糖原靶向调节亚基。在餐后血糖水平上升时，会刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，作用于肝脏细胞并激活AKT通路，从而磷酸化PPP1R3g Ser79位点。

在生理水平上，通过AAV病毒介导的过表达系统，她们研究发现，PPP1R3g 磷酸化可以加快葡萄糖清除和提高胰岛素敏感性。在机制上，PPP1R3g 磷酸化可以提升与磷酸化GS的结合，进而加快PP1c对GS的去磷酸化。同时发现PPP1R3b可作为PPP1R3g的下游，通过结合从PPP1R3g上解离下来的去磷酸化GS，刺激糖原的合成，从而实现对胰岛素信号的传递。

因此，李蓬院士团队证实，PP1连接了PKB及葡萄糖的合成。这是一个非常重要的糖原合成的双向调控机制，在响应胰岛素信号的通路中，形成“双保险”，保证糖原的有效储存。

调节糖原降解的新通路

饥饿情况下，血糖浓度比较低时，胰腺的α细胞会分泌胰高血糖素，作用在肝细胞表面受体，激活cAMP-PKA。PKA的激活促进糖原磷酸酶激酶（PHK）活性的增加，而PHK能够磷酸化并激活糖原磷酸化酶（PYGL），从而促进糖原的降解，升高血糖。

而通过对PKA特异性底物的筛选，李蓬院士团队鉴定出，PYGL可作为PKA的直接底物。她们在体外观测到PYGL可明显增强PKA的活性，而将PYGL的磷酸化位点突变后，酶的活性完全丧失。在原代肝细胞中，她们研究发现，PYGL的磷酸化对于体内肝糖原分解是必需的。

为了探究PYGL的新磷酸化位点的体内功能，李蓬教授团队构建了PYGL的磷酸化失活点突变小鼠模型。研究发现，这个点突变小鼠的肝脏呈现出了明显的肝肥大表型和轻微低血糖表型。并且，由于PYGL酶活性的缺失，肝脏中积累了大量糖原。

她们发现，这种糖原的积累在小鼠比较年轻的时候，对于肝脏功能的影响较小，而在老年阶段，过度的糖原积累则会引起肝脏的略微纤维化和肝功能的下降。

此外，由于2型糖尿病患者血糖水平过高，抑制肝脏葡萄糖的释放似乎是一种有效的方法。通过该小鼠模型，李蓬教授团队证明，抑制PYGL的活性可减轻糖尿病小鼠的糖尿病表型，改善肝肾功能，这在一定程度上提示了胰高血糖素-PKA-糖原磷酸酶可作为治疗2型糖尿病的新靶点。

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