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专题笔谈|肺移植术后侵袭性真菌病的诊断和治疗

2022-03-05作者：论坛报小璐资讯

呼吸非原创

侵袭性真菌病是肺移植术后患者出现肺部浸润性病变的主要原因，对于如何防控肺移植术后侵袭性真菌病、如何界定普遍预防和抢先治疗的时机、如何确定肺移植支气管灌洗液GM试验的cut-off值以及耐药真菌的防控策略等问题仍需深入探讨。

实体脏器移植感染的时间轴

当我们谈到真菌感染就无法绕开免疫抑制患者，而肺移植患者是最经典的免疫抑制患者。所有的实体脏器移植（包括心、肝、肺、肾）在不同时期都有不同的感染源。在围手术期（移植后1个月内），大部分患者仍在医院内，以院内获得性感染为主，病原菌通常为各种细菌，其中以耐药革兰阴性杆菌感染最突出。移植术后1个月至1年，这一时期机体的免疫抑制较强，无论是肺移植还是其他实体脏器移植患者，都更容易出现各种机会性感染，而真菌感染就处于这一阶段，其发病率最高，致病菌包括曲霉、毛霉、新生隐球菌及肺孢子菌等。肺移植术后1年以上，机体免疫抑制强度逐渐下降，此时可能出现社区获得性感染，成为肺移植术后突出问题之一。无论如何，肺移植患者需要终身服用免疫抑制剂，所以这些患者是终身免疫抑制患者，也是感染的易发人群。

肺移植术后真菌感染特点

肺移植术后真菌感染有其自身特点。首先，因为存在免疫抑制，所以细胞和体液免疫均存在异常，临床症状和影像学不典型，与非免疫抑制宿主的影像学存在差异。其次，因为所有实体脏器移植患者都要服用各种排异药，尤其是CNI类免疫抑制剂，其与常见的抗真菌药尤其是经典的三唑类抗真菌药存在相互作用，所以在这一阶段，治疗药物监测（TDM）至关重要。此外，肺移植术后还存在耐药真菌和罕见真菌感染问题。

肺移植术后真菌感染的流行病学

不同中心报道的真菌感染发病率波动在8.1%~16%，3个月内的死亡率总体较高。肺移植术后真菌感染可能通过一定的免疫机制损伤移植的供肺，进而导致肺移植物功能障碍，真菌感染与慢性肺移植物功能障碍的风险增加有关，这是需要我们关注的问题。

移植后的不同时期，真菌感染类型也不同。例如，肺移植术后1个月内，各种酵母菌属感染较为突出，主要为深部无菌体液的感染，如胸腔酵母菌感染或血液酵母菌感染。侵袭性念珠菌病通常发生在肺移植术后的第1个月。曲霉感染高发于肺移植术后1个月至1年，是引起肺移植术后侵袭性真菌病（IFD）的最常见真菌。侵袭性曲霉病通常发生在移植术后3.2个月（中位时间），发病率为3%～15%。肺移植患者多为终末期肺病，包括常见的肺纤维化和慢阻肺患者，这些患者术前曾使用大量免疫抑制剂及反复抗感染治疗，所以是真菌感染的高危人群，手术前后曲霉定植率相对较高。国外一项大型临床研究在12.5%（65/519）和18.3%（95/519）的肺移植患者中观察到移植前和移植后曲霉菌属的定植，54例肺移植患者出现与曲霉病相关的临床综合征，1年累计发生率为10.6%。

相关概念

定植：呼吸道分泌物（痰或BALF）通过培养、PCR或生物标志物（GM试验或隐球菌抗原）检测到真菌，但无症状、影像学和内镜下表现。加拿大多伦多学者的一项综合文献分析结果显示，大部分研究的真菌定植率为30%～40%。
普遍预防：移植术后在分离出任何真菌病原之前对所有受者给予抗真菌药物。
靶向预防：移植术后在分离出任何真菌病原或血清真菌标志物阳性之前对有IFD风险的高危受者给予抗真菌药物。
抢先治疗：移植术后在分离出真菌病原或血清真菌标志物阳性之后，同时缺乏IFD证据时给予抗真菌药物。

单肺移植、早期气道缺血、CMV感染、出现急性排斥反应需要上调免疫抑制剂用量、需要免疫诱导治疗、肺移植前后曲霉定植、CF患者术中曲霉培养阳性、获得性低免疫球蛋白血症等，都属于肺移植术后曲霉感染高危受者。部分文献或中心会建议对这些高危受者进行普遍预防。加拿大多伦多是现今全球最大的移植中心，他们对抢先治疗开展了相关研究，以BALF培养或GM试验阳性为导向的抢先治疗显著降低了侵袭性曲霉病的风险；与普遍预防相比，可将抗真菌暴露量减少50%，且不会影响患者1年的死亡率。

侵袭性真菌病（IFD）

呼吸道分泌物（痰或BALF）通过培养、PCR或生物标志物（GM试验或隐球菌抗原）检测到真菌，同时有症状、影像学和内镜下表现或组织病理学提示真菌侵袭的证据。

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在诊断方面依旧沿用经典的IFD诊断标准，但对于肺移植术后会有相应特点。首先，肺移植术后患者的气管-支气管曲霉病（TBA）发生率显著高于侵袭性肺曲霉病（IPA）。血清GM敏感性不高，所以一般不将该方法作为诊断参考。相比之下，BALF GM的诊断意义更大。但对BALF GM的临界值仍存在争议。国际上将cut off值定为1.0，但受灌洗液的量及有无出血等因素影响，结果存在差异，可能出现假阳性结果。对于肺移植患者，不建议常规使用PCR进行真菌感染的诊断和监测，可与其他诊断方式联合用于诊断IA，但均无确切证据。

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注：国际心肺移植协会（ISHLT）关于IFD的诊断建议

ISHLT关于IFD治疗建议：①移植中心采取普遍预防/抢先治疗与流行病学、移植术后时间、真菌诊断措施和TDM有关；②移植术后2～4周内预防酵母菌属感染；③移植术后2～4周后实施具有抗霉菌活性的普遍预防或抢先治疗；④普遍预防4～6个月；⑤抢先治疗3～4个月；⑥伏立康唑使用不长于6～9个月。

总结

肺移植术后真菌感染仍有很多问题亟待解决，包括如何防控IFD、如何选择和界定普遍预防/抢先治疗方案、哪类患者适合普遍预防/抢先治疗、肺移植BALF GM的cut off值以及耐药真菌防控策略等，这些问题仍需要我们深入探讨。

来源：重症肺言作者：陈文慧

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