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成果名称：使用机器学习整合放射组学和临床数据预测晚期乳腺癌基于抗PD-1抗体的联合治疗的疗效：一项多中心研究（该成果文章为系列研究中的一篇）
发表期刊：《癌症免疫治疗》[Journal for ImmunoTherapy of Cancer，IF（2022）：12.469]
系列研究通讯作者：宋尔卫、刘强
系列研究第一作者：刘洁琼
主要作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院
三阴性乳腺癌（TNBC）恶性度高，缺乏有效治疗靶点。中山大学宋尔卫院士团队首创提出基于免疫联合抗血管生成的“免靶”方案治疗晚期TNBC系列研究，展现显著疗效，为患者提供治疗新选择，具有重要临床价值。
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有高复发和转移风险、预后不佳的癌种，晚期患者生存期通常较短，且缺乏有效治疗靶点。针对这一挑战，我们的研究团队致力于晚期TNBC的免疫治疗创新和机制研究，近年来取得了系列的研究成果。
首先，在小鼠模型中，我们发现低剂量抗血管生成疗法通过促进血管正常化和增加CD8+ T细胞和B细胞的浸润，以及提高免疫细胞PD-1的表达能够增强PD-1单抗的疗效。该研究成果已在《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）杂志发表，为后续临床研究开展奠定理论基础。
基于该研究成果，我们开展了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“靶免结合”的Ⅱ期临床试验，用于治疗不可手术的复发性或转移性TNBC患者。该方案达到了43.3%的客观缓解率（ORR），且对PD-L1阴性和多线治疗患者也有效，副作用相对较轻，该研究已在《癌症免疫治疗》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer）上发表。并且研究中发现PD-L1表达水平并非有效的疗效预测指标，而肿瘤浸润淋巴细胞数量、治疗后CD8+T细胞的增加以及血液中某些细胞因子的变化可能是更好的预测因子，结果发表于《乳腺癌研究治疗》（Breast Cancer Research Treatment）。
此外，大型Ⅲ期临床研究结果发现艾立布林单药能显著延长晚期乳腺癌患者的生存期，且副作用较小。为了解决“靶免结合”方案PFS较短的问题，我们进行了一项多中心Ⅱ期临床试验，评估卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和艾立布林的“三联”治疗方案在一线或多线治疗进展后TNBC患者中的有效性和安全性。结果达到了37.0%的ORR和87.0%的疾病控制率（DCR），中位PFS为8.1个月。并且既往接受过免疫治疗的患者也对该方案有良好反应。我们的生物标志物分析进一步发现，即使是PD-L1阴性患者和多线治疗失败的患者也可能从该联合方案中受益。这些成果已在《自然通讯》（Nature Communication）上发表。
为了深入探索与“三联”治疗方案疗效相关的生物标志物，我们进行了代谢组学分析，通过质子核磁共振光谱法监测代谢产物的动态变化，发现血清天冬氨酸和肌氨酸浓度的升高与治疗耐受性相关，并建立了基于血清代谢产物的疗效预测模型，研究结果发表于《癌症科学》（Cancer Science）。
基于团队所在中心的丰富免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗经验以及前述临床研究结果发现，ICIs是癌症治疗的重大进展，但仍然缺乏有效的疗效预测指标以及模型，我们的团队开发了一个结合放射学特征和独立临床病理特征的预测模型，通过多变量logistic回归分析，可准确预测晚期乳腺癌患者对ICIs的治疗敏感性，这一研究成果已在《癌症免疫治疗》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer）上发表。
此外，基于前期团队在使用ICIs治疗TNBC中的良好临床疗效，团队拟对其在新辅助治疗患种中进行拓展，然而目前仍缺乏相关的真实世界研究结果，我们进行了分析，在一项多中心回顾性中，63例早期TNBC患者接受了抗PD-1或抗PD-L1抗体与化疗的联合治疗，其中34.9%的患者达到了pCR1（ypT0/Tis和ypN0），47.6%的患者达到了pCR2（ypT0/Tis），ORR为82.5%。新辅助治疗后pCR2患者的疾病无复发生存期（DFS）显著优于非pCR2患者，为TNBC新辅助免疫治疗的疗效提供了有力的数据支持。
宋尔卫院士：TNBC的治疗一直是肿瘤学领域的一大挑战，由于其高复发率和不良预后，尤其在晚期患者中，研究新的治疗方法显得尤为迫切。本研究团队在晚期TNBC免疫治疗方面的持续探索和创新，为这一领域带来了新的希望。
首先，团队在小鼠模型中发现低剂量抗血管生成疗法能够增强PD-1单抗的疗效，这一发现不仅为免疫治疗提供了新的联合策略，也为后续的临床研究奠定了基础。随后，团队设计的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的Ⅱ期临床试验在客观缓解率（ORR）上取得了显著成效，特别是对于PD-L1阴性和多线治疗后的患者，这两个群体在临床上往往预后较差，有效治疗方案有限，虽然该研究结果PFS和OS欠佳，但该研究为未来的治疗优化提供了新的方向。
为了进一步优化治疗方案，基于EMBRACE和301研究中的艾立布林单药延长晚期TNBC患者生存的这一结果，团队进一步探索了卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和艾立布林的联合治疗方案，其疗效和安全性在多中心Ⅱ期临床试验中得到了验证。对于既往接受过免疫治疗的患者，该方案仍然显示出良好的治疗效果，这一点对于临床治疗选择具有重要的指导意义。
在生物标志物的研究上，团队不仅在肿瘤组织中寻找预测标志物，还通过代谢组学分析，探索了与治疗耐受性相关的血清代谢产物，这种从全身水平进行预测的方法为个体化治疗提供了新的视角。此外，团队开发的基于放射学特征的预测模型，准确性高，为晚期乳腺癌患者对ICIs治疗的反应提供了可靠的预测工具。
新辅助免疫治疗与化疗的结合在提高TNBC病理完全缓解（pCR）率方面取得了显著成效，这对于早期TNBC患者的治疗具有重要意义。研究中高达82.5%的ORR和显著改善的DFS，为ICIs新辅助治疗的疗效提供了有力的临床数据支持。
综上所述，团队在TNBC的治疗研究中取得了一系列重要进展，不仅在治疗方案的创新上取得了显著成果，而且在生物标志物的发现和治疗预测模型的建立上也做出了贡献。这些研究成果不仅为TNBC患者提供了新的治疗选择，也为未来的研究方向和治疗策略的优化提供了重要的科学依据。
附系列研究：
1. Li, Q., et al., Low-Dose Anti-Angiogenic Therapy Sensitizes Breast Cancer to PD-1 Blockade. Clin Cancer Res, 2020. 26(7): p. 1712-1724.
2. Liu, J., et al., Efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in advanced triple-negative breast cancer: an open-label phase II trial. J Immunother Cancer, 2020. 8(1).
3. Liu, J., et al., Biomarkers of response to camrelizumab combined with apatinib: an analysis from a phase II trial in advanced triple-negative breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat, 2021. 186(3): p. 687-697.
4. Liu, J., et al., Multicenter phase II trial of Camrelizumab combined with Apatinib and Eribulin in heavily pretreated patients with advanced triple-negative breast cancer. Nat Commun, 2022. 13(1): p. 3011.
5. Tian, Z., et al., Effect of (1) H-NMR serum lipoproteins on immunotherapy response in advanced triple-negative breast cancer patients. Cancer Sci, 2023. 114(10): p. 3924-3934.
6. Zhao, J., et al., Radiomic and clinical data integration using machine learning predict the efficacy of anti-PD-1 antibodies-based combinational treatment in advanced breast cancer: a multicentered study. J Immunother Cancer, 2023. 11(5).
乳腺外科教授、主任医师，博士生导师；十三届全国人大代表；中国科学院院士；中山大学孙逸仙纪念医院院长
研究成果简介：宋尔卫长期从事乳腺癌等恶性肿瘤的诊疗和研究，率先提出乳腺癌保乳保腋窝新技术，并结合临床进行应用基础和转化研究，在肿瘤微环境和免疫治疗研究领域取得了系列原创性学术成果，提出肿瘤生态学说。研究成果共计发表SCI论文160篇，包括作为通讯作者在Nature、Cell (3篇）、Cancer Cell (3篇）、Nat Immunol(2篇）、Nat Cell Biol、Nat Cancer、STM等发表的多篇论著，他引总数超13784次。并应邀为Nature Reviews Drug Discovery撰写关于肿瘤微环境的综述。先后主持国家重大科研项目3项及基金委创新群体等项目。其研究成果两次入选全国高校十大科技进展，并获国家自然科学二等奖、全国创新争先奖、全国五一劳动奖章等。目前担任Science China Life Sciences杂志副主编、中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会主任委员、中国医师协会外科医师分会第三届委员会副会长等。
逸仙乳腺肿瘤医院执行院长、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任；ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员；中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长；中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员；中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员；广东省医学会乳腺病分会主任委员；广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员；中国普通外科杂志副主编和中华内分泌外科杂志副总编辑；新加坡国立大学外科博士，回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
主持多项国家级重大项目包括多项国自然重点项目和国际合作重点课题，率先开展液体活检和免疫联合治疗在乳腺癌的应用，并发起和制定中国首部年轻乳腺癌诊疗专家共识，2020年获人民日报社主办的“国之名医·优秀风范”荣誉称号。擅长乳腺癌的诊断、手术和综合治疗，尤其高难度保乳手术、年轻乳腺癌和三阴乳腺癌的个体化精准治疗。
约翰霍普金斯临床研究博士后，广东省杰出青年医学人才、2017年CSCO“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医生、第8届“羊城好医生”；中华医学会乳腺肿瘤学组青委，CSCO转化医学专委会委员，中国抗癌协会乳腺癌专委会青委，中国女医师协会临床肿瘤分会常委，主持多项临床研究基金，含中大5010青年、逸仙临床研究项目、CSCO临床研究面上项目、吴阶平临床研究专项等。
中山大学孙逸仙纪念医院逸仙乳腺肿瘤医院起源于1990年的乳腺专科门诊，历经30年的发展，于2020年9月11日，正式挂牌成立逸仙乳腺肿瘤医院，成为华南地区最大、多学科团队配置最完整的乳腺肿瘤综合诊疗中心，也是中国第一家公立乳腺病医院。逸仙乳腺肿瘤医院在宋尔卫院士的带领下， 已形成内、外、诊断、科研多学科融合一体的乳腺肿瘤精准诊治体系。在这套先进的诊治体系下，我院乳腺癌患者的5年生存率为91.8%, 10年生存率为80.3%，达到国际领先水平。医院目前为 “中国百万妇女乳腺普查工程” 在广东省内的首家定点单位、广东省乳腺肿瘤精准诊断和治疗工程技术研究中心、 广州市乳腺癌临床医学研究与转化中心、中山大学乳腺癌研究中心。
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