美国临床肿瘤学会（ASCO）作为全球领先的肿瘤专业学术组织，其年会一直备受瞩目。2024年ASCO大会于美国东部时间 5月 31 日-6 月 4日在芝加哥盛大召开。6月4日，2024 ASCO公布了北京协和医院呼吸与危重症医学科作为主要参与单位的一项研究成果，聚焦大量专家学者的热烈讨论。

研究背景

舒沃替尼（DZD9008）是一种口服、强效、不可逆的高选择性EGFR TKI，已在中国附条件批准上市，用于治疗含铂化疗失败或不耐受的EGFR 20外显子插入突变 （ex20ins）突变NSCLC。目前关于EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌（NSCLC） 的生物标记物研究报道有限。此次报道的研究数据来自“悟空”（ WU-KONG） 系列研究，揭示了舒沃替尼治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的生物标记物分析结果。

研究方案

此次分析共纳入121例EGFR ex20ins突变NSCLC患者。自基线起，直至疾病进展（PD）期间持续收集患者血浆样本，利用二代测序技术分析血浆ctDNA变化情况，以探索舒沃替尼耐药机制；采用微滴式数字PCR（ddPCR）动态监测血浆ctDNA中EGFR ex20ins突变拷贝数变化情况分析基线血浆ctDNA中EGFR ex20ins突变的检出情况与疾病特征以及舒沃替尼疗效之间的相关性；并通过体外和体内实验探索克服舒沃替尼耐药的潜在治疗方案。

研究结果

1、基线血浆ctDNA中EGFR ex20ins突变检出情况与疾病特征的相关性

对比基线血浆ctDNA中EGFR ex20ins突变检出阴性的患者，阳性患者的转移灶数量更多；未观察到基线血浆ctDNA中EGFR ex20ins突变检出情况与其他疾病特征（如脑转移、吸烟史）的相关性。

2、基线血浆ctDNA中EGFR ex20ins突变丰度与疾病特征的相关性

对比转移灶数量＜3个的患者，转移灶数量≥3个的患者基线血浆中EGFR ex20ins突变丰度更高；对比无脑转移的患者，伴有脑转移的患者基线血浆中EGFR ex20ins突变丰度更高；未观察到基线血浆中EGFR ex20ins突变丰度与其他疾病特征（如吸烟史、既往治疗线数）的相关性。

3、基线血浆ctDNA中EGFR ex20ins突变状态与ORR的相关性

接受舒沃替尼治疗后，基线血浆ctDNA检测EGFR ex20ins突变阴性及阳性患者均观察到疗效获益，其中客观缓解率（ORR）分别为68.0%和45.8%。

4、基线血浆ctDNA中EGFR ex20ins突变状态与PFS的相关性

基线血浆ctDNA检测EGFR ex20ins突变阴性患者的中位PFS有更优趋势，可能与阴性患者转移病灶数量更少、肿瘤负荷更低有关。

5、舒沃替尼治疗期间血浆ctDNA中EGFR ex20ins突变拷贝数变化情况

接受舒沃替尼治疗后，绝大部分患者（85.7%，12/14）血浆ctDNA中EGFR ex20ins 拷贝数减少；血浆ctDNA中EGFR ex20ins突变的清除最早可发生于接受舒沃替尼治疗1周后。

6、舒沃替尼潜在耐药机制：

18例接受舒沃替尼治疗后发生疾病进展的患者中，12例（66.7%）患者在 PD 时仍保留EGFR ex20ins突变，3 例继发EGFR C797S突变，且全与EGFR ex20ins呈顺式突变；除此之外，检测到EGFR G724S继发突变和EGFR下游信号通路中其他基因突变。

7、戈利昔替尼（JAK1抑制剂）联合化疗对于EGFR ex20ins合并C797S突变肿瘤模型的抗肿瘤活性评估

戈利昔替尼联合化疗在EGFR ex20ins合并C797S突变肿瘤模型中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

研究结论

接受舒沃替尼治疗后，基线血浆ctDNA检测EGFR ex20ins突变阴性及阳性患者均观察到疗效获益，基线血浆ctDNA检测EGFR ex20ins突变阴性患者的疗效获益有更优趋势，可能与阴性患者转移病灶数量更少、肿瘤负荷更低有关。

接受舒沃替尼治疗后，绝大多数（85.7%）患者血浆ctDNA中EGFR ex20ins突变拷贝数减少；血浆ctDNA中EGFR ex20ins突变的清除最早可发生于接受舒沃替尼治疗1周后。

舒沃替尼的耐药可能与获得性EGFR C797S突变、EGFR G724S突变以及EGFR下游信号通路中其他基因突变异常有关。体外和体内实验探索提示，JAK1抑制剂戈利昔替尼联合化疗可能是克服舒沃替尼耐药的一种潜在治疗方案。