华氏巨球蛋白血症国际工作组会（IWWM）是华氏巨球蛋白血症（WM）领域最高水准的学术会议，每两年召开一次，汇集全球各地专家共同探讨WM的最新诊疗进展，并制定WM诊疗相关共识，其制定的共识已经成为WM诊断、治疗和疗效评价的国际公认标准。

第11届华氏巨球蛋白血症国际工作组会在2022年10月西班牙马德里举行，中国医学科学院血液病医院邱录贵教授作为主要参与者，参与7个共识中5个的制定，且作为唯一的中国专家参与了复发/难治WM患者管理共识的制定。该共识近期发表于Seminars in Hematology。

IWWM

WM诊治相关共识

复发或难治性（R/R）WM患者的首选治疗取决于前线方案，大多数一线方案是免疫化疗（CIT）和/或应用共价BTKi（cBTKi）。

根据当地指南和报销政策，不同国家的一线治疗方案也不同。如适用，应向所有患者提供临床试验选择，还应考虑既往治疗的缓解持续时间（DoR），如果患者CIT后DoR延长（>3年）可考虑无交叉反应药物进行CIT。

如果患者既往治疗仅应用cBTKi，则复发时可考虑CIT。如果患者在CIT和cBTKi后疾病进展为复发难治，则需要其他治疗方案包括非共价BTKi（例如pirtobrutinib）、新型抗CD20单抗、BCL-2抑制剂（例如维奈克拉）或更强化的CIT方案。

如果年轻、健康的患者CIT和cBTKi均失败，尤其是在临床试验或其他新药受限时，可考虑自体造血干细胞移植（ASCT），而考虑接受ASCT的患者应是对化疗敏感的。

年龄、合并症、体能状况和可及性是治疗选择的考量因素。疾病在开始时的主要症状，包括诊断时伴随的WM并发症（例如高黏滞综合征[HVS]、获得性凝血因子缺乏），可能在复发时再次出现并影响患者的治疗选择。

如果存在风险因素，如IgM>40g/L和/或存在冷球蛋白，既往发生过HVS的患者可能需要血浆置换。在确定化疗效果且IgM水平<40g/L之前，可能需要推迟联合抗CD20单抗治疗。

患者偏好也很重要，应详细解释有限持续时间治疗（CIT）与长期持续治疗（BTKi）之间的差异。

复发的性质（快速、渐进或高度转化）同样影响治疗选择，造血储备水平也会影响治疗选择；高骨髓（BM）疾病负荷导致的储备有限，需要谨慎使用CIT。

应注意BM疾病的组成（淋巴/浆细胞平衡），如果缓解轻微或恶化，且BM负荷由浆细胞主导，则在应用BTKi之前选择蛋白酶体抑制剂（PI）可能是合理的。

应识别预先存在或发生的特殊临床情况（例如周围神经病变、BNS、冷球蛋白血症、AL淀粉样变性），并相应调整治疗。

初始治疗的标准在就诊和复发时相似，但也应了解患者的既往表现，以避免患者复发时延误治疗。应使用积极的药理学策略、跨学科支持和支持性措施减轻患者的既往毒性（呕吐、血细胞减少、感染）和新发合并症。

与初治相同，可通过静脉补铁减轻患者的功能性铁缺乏；如果可以纠正贫血并改善患者的健康状况，则可放缓治疗。

既往暴露于CIT可影响重复使用，取决于既往治疗的强度、DoR和持续毒性（尤其是BM功能不全和免疫抑制）。

如果既往CIT相关毒性未缓解，如血细胞减少或低丙种球蛋白血症/复发性感染，则不应在BTKi基础上进一步使用CIT。

既往应用cBTKi后复发的患者可使用替代cBTKi或非cBTKi，但关于解决这一问题的最佳方法，数据尚不成熟。

每个国家和患者的治疗可用性以及医生选择可以使药物相互替换，并密切注意特别关注AE（AESI）。开始应用BTKi治疗前应积极排查AESI的风险因素，尤其是心血管功能障碍（未控制的或不稳定的心律失常）、出血风险（固有或医源性）和CYP3A4诱导剂/抑制剂合并用药。

应尽量通过跨学科合作解决这些问题，安全管理cBTKi。突变状态（MYD88、CXCR4）可影响cBTKi的有效性，并且在一定程度上比其他因素影响更大。

ASPEN的更新显示，泽布替尼单药治疗CXCR4MUT患者（包括初治和经治WM患者）有更深的缓解和更好的无进展生存期（PFS）。TP53通路改变值得进一步研究，但目前尚无法用于指导临床选择。

cBTKi治疗失败与否取决于达到的剂量强度：如果曾因毒性而降低剂量，可首先尝试较高剂量；如果患者的疾病得到重新控制且副作用可耐受，则可能需要持续一定时间。

如果患者近期或既往未使用CIT，则在cBTKi失败时可选择CIT。如果既往使用过CIT，则可采用无交叉反应方案。

应根据患者的免疫功能和骨髓储备个性化调整治疗周期数（4 vs. 6）。如果cBTKi曾作为单药治疗给药，可根据当地规则增加抗CD20抗体的应用。

cBTKi导致的疾病控制丧失可能是MYD88/CXCR4突变状态的特征。有数据表明泽布替尼对MYD88 WT以及CXCR4 MUT病例较为有效。

在cBTKi使用下可能发生BTKCys481或PLCγ2基因耐药突变，可通过非共价BTKi克服。如果发生获得性耐药，没有数据表明可从一种cBTKi转换为另一种cBTKi。

PI也可考虑用于cBTKi治疗失败的患者，但在周围神经病变患者中应谨慎使用，或考虑神经病变的较少PI（如卡非佐米）。

其他选择的可用性，如BCL-2抑制剂、新的抗CD20单抗联合治疗（如奥妥珠单抗联合和不联合idelalisib）的可用性具有国家特异性。应优先考虑临床试验选择（即CAR-T细胞治疗、Iopofisine131、loncastuximab等）。

▲图1  复发/难治华氏巨球蛋白血症的治疗方案

复发时的治疗顺序取决于初始治疗方法，不同国家的治疗方法因药物的可及性和报销情况而异。反应的持续时间、安全性以及患者的新临床或合并症发展也会影响治疗的顺序。

没有可靠的数据可以建议治疗顺序。在临床试验中利用新药的机会可能会改变治疗的顺序，应该加以考虑。图1显示了一种指导策略。

当BTKi被中断或停止时，会出现公认的戒断综合征。根据现有的治疗指南，可以通过使用皮质类固醇来将患者的风险降到最小化。

桥接临床试验时需要小心，因为桥接治疗和皮质类固醇的使用有预定的限制。因此，在临床试验的背景下，应及时讨论并商定适当桥接的前瞻性计划，以顺利过渡到临床试验。

对转化型WM患者的治疗应遵循弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）获批策略。在一些国家，根据POLARIX试验，维泊妥珠单抗（Pola）已被批准为DLBCL（包括转化型DLBCL）的一线治疗。

因此，许多人认为一线病人的新标准治疗是R-Pola-CHP（如果可用）或R-CHOP（标危）。对于高危患者（MYC/BCL2+/-BCL6：双打击和三打击），可以考虑R-DAEPOCH或R-CODOX-M/IVAC。

目前正在进行阿可替尼联合R-CHOP治疗新发DLBCL患者和Richter's的试验，但数据还不成熟。

如果有条件，R-Benda-Pola可用于二线或三线，作为通向异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）或CAR-T细胞治疗的桥接（如可用）。

治疗方案应按治疗线分层，包括所有可能的方案，即mTOR抑制剂、ASCT。

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