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2024年3月20日-23日，2024欧洲肺癌大会（ELCC）在捷克布拉格会议中心正式召开。ELCC由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与国际肺癌研究协会（IASLC）联合举办，致力于促进科学发展、传播教育和提高全世界肺癌专家的临床实践，是肺癌领域的重要国际学术会议之一。
当地时间3月22日上午，吉林省肿瘤医院程颖教授于大会现场进行了题为“随机、双盲、平行对照的Ⅲ期ETER701研究：安罗替尼/安慰剂联合依托泊苷＋卡铂（EC）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效和安全性【Anlotinib plus Etoposide/Carboplatin (EC) versus Placebo plus EC in First-line Therapy for Extensive-stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC): A Randomized, Double-blind, Parallel controlled, Phase Ⅲ Trial ( ETER 701）】”的简短口头报告。
中国医学论坛报今日肿瘤特别邀请程颖教授进行专访，对研究展开了深入解读。现将研究详情和访谈内容整理如下，以飨读者。
本次ELCC我们公布了安罗替尼+化疗与安慰剂+化疗的对比结果，这项研究之所以能够入选ELCC口头报告，主要可能有以下的因素。
首先，ES-SCLC一线治疗仍然是治疗的难点和研究的热点。虽然免疫联合化疗已成为ES-SCLC一线治疗新标准，患者的生存延长了2个月～4.5个月左右，但是目前免疫治疗带给ES-SCLC的生存获益仍然不能满足临床需求，小细胞肺癌（SCLC）依然需要探索新的治疗模式和治疗策略。
其次，既往抗血管药物在SCLC领域进行了一些探索，如在大分子抗血管药物贝伐珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究（GOIRC-AIFA FARM6PMFJM）中，与化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗仅有无进展生存（PFS）期的改善，没有总生存（OS）期的获益改善，因此认为大分子抗血管药物仅能带来短期的获益。贝伐珠单抗联合免疫和化疗一线治疗ES-SCLC的研究也在探索中，2023年WCLC报告了CeLEBrATE研究Ⅱ期（贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+EC一线治疗ES-SCLC的单臂研究）中位OS期为12.7个月，1年OS率为61.8%，PFS期为6.2个月。阿替利珠单抗联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究BEAT-SC研究还在进行中。
小分子的抗血管药物由于作用机制与大分子药物不同，不仅抑制肿瘤血管生成多条途径，而且也抑制肿瘤细胞。小分子多靶向抗血管药物在复发SCLC的多项小样本的Ⅰ/Ⅱ期研究中，无论是单药还是联合都能看到良好的疗效。安罗替尼联合标准化疗在ES-SCLC一线治疗也进行了小样本的研究（ACTION-2研究单臂Ⅱ期研究），中位PFS期和OS期分别达到9.0个月和19.0个月，客观缓解率（ORR）为87.2%，这项Ⅱ期研究的OS结果与ETER701研究中安罗替尼联合免疫和化疗的OS结果相似，ETER701研究将回答安罗替尼联合化疗组的OS结果是不是可以达到安罗替尼联合免疫和化疗相似的结果。
最后，ETER701研究中免疫和安罗替尼联合化疗取得了前所未有的OS获益，研究者也迫切地想知道在抗血管联合免疫和化疗的治疗模式中，OS期的获益是源自抗血管药物和免疫治疗各自发挥了作用，还是免疫联合抗血管治疗产生了协同作用从而带来疗效的改善以及生存的获益。
ETER701研究中与安慰剂联合化疗相比，安慰剂+化疗+安罗替尼获得PFS期上的显著改善（5.62个月对4.21个月，HR=0.44），ORR获得显著的提升（81.22%对66.8%，P=0.0003），但是OS期没有显著的改善（13.27个月和11.89个月，HR=0.86 (95%CI 0.67, 1.10）, P=0.1732）,并没有证实既往抗血管药物在SCLC小样本的Ⅱ期研究的结果，提示在SCLC中单一通过抗血管药联合化疗依然不能给SCLC带来持久的生存获益。
我们也比较了ETER701研究中免疫+安罗替尼+化疗组与安罗替尼+化疗组的结果。免疫+安罗替尼+化疗组与安罗替尼+化疗组的ORR是相似的（81.3%和81.2%），两组的PFS期分别为6.9个月和5.6个月，免疫+安罗替尼+化疗组和安罗替尼+化疗组可以分别降低68%和56%的疾病进展风险，都是显著优于单独化疗组，并且免疫+安罗替尼+化疗组具有更明显的优势；在缓解持续时间（DOR）方面，免疫+安罗替尼+化疗组与安罗替尼+化疗组相似（5.8个月和5.6个月），而在OS期方面，免疫+安罗替尼+化疗组带给SCLC显著的OS期改善（19.3个月），明显超过安罗替尼+化疗组（13.27个月）。
在安全性方面，免疫+安罗替尼+化疗组与安罗替尼+化疗组中3级以上治疗相关不良事件（TRAEs，93.1%对94.3%）和TRAEs导致的剂量调整（54.9%对57.4%）是相似的，在TRAEs导致的治疗终止（11.8%对8.6%）和死亡方面（4.5%对2.5%）的数据，免疫+安罗替尼+化疗组略有升高。
ETER701研究结果提示，仅通过抗血管药物调整肿瘤微环境，仍然不能获得持久的疗效。ETER701研究中看到，对于SCLC这种具有复发肿瘤微环境且异质性显著的肿瘤，通过针对肿瘤、肿瘤血管和肿瘤免疫微环境的多重调控是目前更有效的治疗策略，可以为ES-SCLC带来更加持久的获益，而且具有良好安全的，将成为ES-SCLC新的一线治疗选择。
同时靶向免疫和血管生成的双特异性抗体PM8002双特异性抗体联合化疗在理论上可以实现ETER701研究中4药异曲同工的作用，而且在PM8002联合紫杉醇治疗复发SCLC包括既往接受免疫治疗的患者也看到非常好的疗效，因此我们启动了PM8002联合标准化疗与阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅱ/Ⅲ期研究。随着研究的深入，技术的进步，新药的不断涌现，靶向DLL3的T细胞连接器、针对B7-H3的ADC、新的双特异抗体在SCLC领域的研究结果也非常振奋人心，这些创新药物正在从后线向一线以及维持治疗前移，让我们看到SCLC的治疗选择将会有更多更好的可能。
在进行SCLC研究过程中，我们经历了为SCLC寻找高效低毒的化疗药物，利用我国自主研发的小分子多靶点抗血管药物解决SCLC三线及后线缺少治疗选择的难题，到参与国际免疫治疗SCLC的研究领悟设计理念，积累经验，吸取教训，立足创新，完成了我国自主研发的4款PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究，勇于突破，设计ETER701研究，建立ES-SCLC一线更加优化治疗模式，为SCLC患者解决一个个临床实际问题，同时团队也在不断成长，在开展临床研究方面积累了丰富的经验，也培养了能够从事高质量临床研究的队伍，展现出一条从模仿、追赶到超越、创新的成长轨迹。同时，我们的研究设计科学严谨，研究执行更加规范，能够保证研究质量，数据可靠。
探索是无止境的，我们作为专注于SCLC研究的团队，与全国的研究者合作，立足中国SCLC诊疗实践，着眼于SCLC国际研究热点和重要探索领域，从化疗、小分子抗血管药物到免疫联合化疗、抗血管药物联合免疫和化疗进行了囊括SCLC全线治疗的一系列研究，推动6个药物在中国SCLC领域的获批上市，写入诊疗指南，为SCLC患者带来更多更好的治疗选择。作为从事小细胞肺癌的中国研究者我们非常欣慰，在这个新药日益更迭、新的研究结果不断呈现的时刻，中国研究者主导的众多研究让SCLC的治疗实现了一次又一次的突破，使患者的生存期获得不断的刷新，也带给患者更多信心。
研究标题：随机、双盲、平行对照的Ⅲ期ETER701研究：安罗替尼/安慰剂联合依托泊苷＋卡铂（EC）一线治疗ES-SCLC 的疗效和安全性
讲者：吉林省肿瘤医院 程颖
报告时间：2024年3月22日
免疫+化疗对ES-SCLC的OS期改善并不令人满意。研究发现，安罗替尼（一种抗血管生成药物）可重塑免疫抑制性肿瘤微环境，与免疫检查点抑制剂和/或化疗联合使用可产生协同治疗效果。ETER701研究是对比安罗替尼+依托泊苷/卡铂（EC）±benmelstobart（一种新开发的PD-L1抑制剂）与安慰剂+EC在ES-SCLC一线治疗的首项随机Ⅲ期试验，与安慰剂+EC相比，安罗替尼+EC+benmelstobart达到了历史上最长的OS期。在此，我们公布了安罗替尼+EC（安罗替尼治疗组）与安慰剂+EC（EC治疗组）的对比数据。
在这项多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究中，符合条件的ES-SCLC患者被随机分配（1∶1∶1）接受benmelstobart+安罗替尼+EC或安慰剂+安罗替尼或安慰剂+EC4个21天周期的治疗，然后接受benmelstobart+安罗替尼或安慰剂+安罗替尼或安慰剂+EC维持治疗。共同主要研究终点是由独立审查委员会（IRC）评估的PFS期和意向治疗人群的OS期。
738例患者于2020年3月18日至2021年12月18日期间入组。245例患者被分配到安罗替尼治疗组，247例患者被分配到EC治疗组。中位随访时间为14.0个月（数据截止日期为2022年5月14日），安罗替尼治疗组的中位PFS期明显长于EC治疗组（5.6个月对4.2个月；HR为0.44；95%CI，0.36~0.55；P<0.0001），安罗替尼治疗组的中位OS期为13.3个月，EC治疗组为11.9个月（HR为0.86；95%CI，0.67~11.10；P=0.1723）。3级或以上治疗相关不良事件的发生率分别为94.3%对87.0%，5级不良事件的发生率分别为2.5%对1.6%。
在一线ES-SCLC治疗中，安罗替尼联合化疗比单纯化疗显著改善了PFS期，并在OS期数值上有获益。抗血管生成药物联合化疗的生存获益与免疫+化疗相当，且安全性可耐受、可控。
审阅 | 吉林省肿瘤医院 程颖
整理｜中国医学论坛报 胡岳
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