近日，苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授和中山大学附属肿瘤防治中心杨大俊教授在《NEJM医学前沿》撰文回顾2022年血液学领域临床研究重要进展。（*文末可阅读系列文章）

大B细胞淋巴瘤（LBCL）二线免疫化疗的ORR（CR/CRu/PR）为45%~65%，CR率仅22%~38%，难治或早期复发患者CR率更差。从生存来看，难治或早期复发患者二线免疫化疗加自体移植的中位EFS仅3~4个月。

CAR-T治疗在复发难治LBCL中的疗效已经被越来越多研究证实，但是什么样的患者最适合CAR-T治疗？CAR-T对于RR患者的治疗线数应该尽量前提，还是尽量后置？CAR-T治疗是否比挽救化疗（包括自体移植）能取得“额外收益”？“额外收益”到底有多大？由于目前大多数研究都是单臂试验且入排标准各异，以上问题缺乏明确答案。

以下两项研究非常值得重视和学习，在回答上述问题方面做出了很好的示范。

ZUMA-7

ZUMA-7是一项axicabtagene ciloleucel（axi-cel）对比标准治疗的3期随机对照试验，研究人群为一线治疗后难治/早期复发LBCL。该研究发表于NEJM。

本研究纳入359例患者，1:1随机（实际随机入组并接受治疗：axi-cel组170例；挽救化疗组168例，其中62例接受了自体移植）。主要终点为EFS，事件定义为疾病进展、死亡、开始新的抗肿瘤治疗、最佳疗效为疾病稳定（随机后150天）。

研究结果显示，axi-cel组中位EFS为8.3个月，标准治疗组仅2.0个月；2年EFS为41% vs. 16%。axi-cel在EFS方面大幅度优于标准治疗组。

CR率65% vs. 32%，缓解率方面axi-cel也具有明显优势。安全性方面，≥3级中性粒细胞减少在axi-cel组为69%，标准治疗组为41%；≥3级血小板减少在axi-cel组为15%，标准治疗组为57%；axi-cel组的≥3级CRS发生率6%，≥3级神经毒性发生率21%。axi-cel的安全性可以耐受。

该研究样本量大、采用随机对照设计、随访时间较长（中位随访24.9个月），对axi-cel和标准二线治疗（免疫化疗后自体移植）疗效比较的结果和结论可靠度高，因此得以发表在NEJM，并且成了2022年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将axi-cel作为12个月内复发或原发耐药LBCL二线治疗推荐的基础。

TRANSFORM

2022年Lancet发表了一项CD19 CAR-T对比标准2线治疗用于难治或早期复发（12个月内）LBCL患者的全球研究（TRANSFORM研究）的中期分析结果。

患者年龄18-75岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1，适合自体干细胞移植，标准2线治疗为3周期挽救性免疫化疗后行自体移植。CAR-T输注方式相当别致：两次连续输注，分别输注CD4+细胞和CD8+细胞，总剂量1×108。

共入组了184例患者，1:1随机，中期分析数据截至2021年3月8日。主要研究终点为EFS，事件定义为死亡、疾病进展、随机后9周未获得CR或PR或开始新的抗肿瘤治疗。

其中90例患者接受lisocabtagene maraleucel（liso-cel），91例接受标准化疗（42例后续接受了自体移植）。允许符合条件的对照组患者交叉进入liso-cel组，但仅作为交叉组统计而不计入liso-cel人群。

中位随访6.2个月，CAR-T组中位EFS为10.1个月，标准治疗组为2.3个月。CR率在CAR-T组为66%，对照组为39%。

安全性方面，CAR-T组中性粒细胞减少发生率明显高于标准治疗组；另外特别值得一提的是，CAR-T相关≥3级CRS发生率1%，≥3级CAR-T相关的神经系统事件发生率4%，没有治疗相关死亡。

和其它多数CAR-T研究包括前述ZUMA-7研究的数据比较，严重CRS和神经毒性发生率明显降低，可能与liso-cel独特的输注方式有关。

该研究为全球多中心3期随机对照临床试验，凭借中期分析结果提前宣告CAR-T在EFS、PFS及OS方面胜出，显示出在此类患者中CAR-T治疗较之于挽救化疗的巨大优势。

同时，liso-cel在安全性方面，特别是CRS和神经毒性方面，和既往其它CAR-T治疗相比具有优势。2022 NCCN指南推荐liso-cel作为不适合移植的LBCL患者的二线治疗，且是唯一推荐的CD19 CAR-T。

小结

这两项CAR-T研究共有的最大亮点，在于超越了近年来大多数CAR-T研究单臂研究的缺陷，通过多中心、大样本、随机对照试验的方式比较了CD19 CAR-T细胞疗法与当前标准二线挽救治疗在难治或早期复发LBCL人群的疗效“额外收益”，从而更加可靠地回答了“CAR-T还是挽救化疗？”的临床问题。

两项研究均证实了CD19 CAR-T治疗较之于传统挽救化疗（包括自体移植）在目标人群中具有明显的生存优势，且耐受性良好。

另外，在人群选择上，这两项研究结合了CAR-T治疗线数和特定目标人群两个因素。脱离特定人群、在宽泛定义的RR人群谈治疗线数是不科学的。

这两项研究将治疗线数提前和真正的高危人群相结合，更加符合精准治疗和差异化的理念。